Новый способ борьбы с болезнью Альцгеймера был открыт Такаоми Саидо и его командой в Центре изучения мозга RIKEN (CBS) в Японии. Используя модель мыши, исследователи обнаружили, что лечение дофамином может облегчить физические симптомы в мозге, а также улучшить память.

Опубликованное в журнале Science Signaling 6 августа исследование изучает роль дофамина в стимулировании производства неприлизина, фермента, который может разрушать вредные бляшки в мозге, являющиеся отличительной чертой болезни Альцгеймера. Если аналогичные результаты будут получены в клинических испытаниях на людях , это может привести к принципиально новому способу лечения этого заболевания.

Образование затвердевших бляшек вокруг нейронов является одним из самых ранних признаков болезни Альцгеймера, часто начинающимся за десятилетия до обнаружения поведенческих симптомов, таких как потеря памяти . Эти бляшки образуются из кусочков пептида бета-амилоида, которые накапливаются с течением времени.

В новом исследовании команда Саидо из RIKEN CBS сосредоточилась на ферменте неприлизине, поскольку предыдущие эксперименты показали, что генетическая манипуляция , приводящая к избыточному образованию неприлизина в мозге (процесс, называемый повышением регуляции), приводит к уменьшению количества бляшек бета-амилоида и улучшению памяти у мышей .

Хотя генетическая манипуляция мышами для получения неприлизина полезна экспериментально, для лечения людей с этой болезнью нам нужен способ делать это с помощью лекарств. Таблетки или инъекции неприлизина невозможны, поскольку он не может попасть в мозг из кровотока.

Поэтому первым шагом в новом исследовании стал утомительный скрининг многих молекул, чтобы определить, какие из них могут естественным образом повышать уровень неприлизина в нужных частях мозга. Предыдущие исследования команды привели их к сужению поиска до гормонов, вырабатываемых гипоталамусом, и они обнаружили, что применение дофамина к клеткам мозга, культивируемым в чашке, приводило к повышению уровня неприлизина и снижению уровня свободно плавающего бета-амилоида.

(Вверху) Схема мозга мыши с моделью болезни Альцгеймера. Зеленые точки представляют собой бляшки бета-амилоида. (Внизу) Экспериментальные результаты после лечения мышей плацебо или L-ДОФА в течение трех месяцев. Обратите внимание на снижение бета-амилоида (флуоресцентно помеченного зеленым цветом) как в лобной, так и в задней коре после лечения. Кредит: RIKEN
Используя систему DREADD, они вставили крошечные дизайнерские рецепторы в нейроны, вырабатывающие дофамин в вентральной тегментальной области мыши. Добавляя соответствующий дизайнерский препарат в пищу мышей, исследователи смогли непрерывно активировать эти нейроны, и только эти нейроны, в мозге мыши.

Как и в чашке, активация привела к увеличению неприлизина и снижению уровня свободно плавающего бета-амилоида, но только в передней части мозга мыши. Но могло ли лечение удалить бляшки? Да.

Исследователи повторили эксперимент, используя специальную модель мыши с болезнью Альцгеймера, в которой у мышей развиваются бляшки бета-амилоида. Восемь недель хронического лечения привели к значительному уменьшению бляшек в префронтальной коре этих мышей.

Система DREADD — это система для точной манипуляции определенными нейронами. Но она не очень полезна для клинических условий у людей.

В ходе последних экспериментов проверялись эффекты лечения L-ДОФА. L-ДОФА — это молекула-предшественник дофамина, часто используемая для лечения болезни Паркинсона, поскольку она может попадать в мозг из крови, где затем преобразуется в дофамин.

Обработка модельных мышей L-ДОФА привела к увеличению неприлизина и уменьшению бляшек бета-амилоида как в лобной, так и в задней части мозга. Модельные мыши, обработанные L-ДОФА в течение трех месяцев, также показали лучшие результаты в тестах на память, чем необработанные модельные мыши.

Тесты показали, что уровень неприлизина естественным образом снижается с возрастом у нормальных мышей, особенно в лобной части мозга, что, возможно, делает его хорошим биомаркером для доклинической или рискованной диагностики болезни Альцгеймера. Каким образом дофамин вызывает повышение уровня неприлизина, остается неизвестным, и это следующая тема исследования для группы Саидо.

«Мы показали, что лечение L-ДОФА может помочь уменьшить вредные бляшки бета-амилоида и улучшить функцию памяти в мышиной модели болезни Альцгеймера», — объясняет Ватамура Наото, первый автор исследования.

«Но известно, что лечение L-ДОФА имеет серьезные побочные эффекты у пациентов с болезнью Паркинсона. Поэтому нашим следующим шагом будет исследование того, как дофамин регулирует неприлизин в мозге, что должно привести к новому профилактическому подходу, который можно будет инициировать на доклинической стадии болезни Альцгеймера».