«Кто будет следить за наблюдателями?» — спросил римский поэт Ювенал еще в первом веке нашей эры. Природа занимается этим вопросом гораздо, гораздо дольше. Человеческое тело содержит белки, которые призваны защищать нас от раковых опухолей.

Как и большинство белков, чтобы правильно выполнять свою работу, эти «стражи» должны сворачиваться в определенную трехмерную структуру — и им часто нужна помощь, чтобы сделать это. Поэтому охраняют этих стражей белки-шапероны — молекулы, которые обеспечивают правильное сворачивание белков, чтобы они могли функционировать так, как им положено.

Иногда генетические мутации в белках-хранителях могут превратить их из ингибиторов в промоутеров рака. Неспособные распознать изменение, шапероны, которые их охраняют, к сожалению, оказывают им ту же помощь, что и обычным белкам.

В новом исследовании доктор Рина Розенцвейг и ее исследовательская группа в Институте науки Вейцмана раскрыли механизм, с помощью которого шапероны защищают белок с раковой мутацией. Их выводы, опубликованные в Molecular Cell , могут проложить путь к разработке новых таргетных методов лечения рака.

Одним из наиболее распространенных семейств шаперонов является семейство белков J-домена (JDP). За последние несколько десятилетий исследователи обнаружили, что в организме человека оно насчитывает около 50 различных представителей.

Их функции включают в себя идентификацию белков, которые не были свернуты должным образом или в которых структура развалилась, и отправку их на повторное сворачивание с помощью других шаперонов. Среди других своих задач члены семейства JDP помогают в сворачивании белка p53, который известен как «хранитель генома».

В своей обычной форме этот страж генома подавляет раковые опухоли , но крошечные генетические изменения, которые заменяют одну из его составляющих аминокислот, могут заставить его вместо этого способствовать развитию рака. Предыдущие исследования показали, что стражи стража генома — то есть шапероны — обеспечивают защиту не только правильно функционирующему p53, но и его раковой версии.

Шапероны стабилизируют нестабильную структуру раковых белков и не дают им слипаться друг с другом и образовывать беспорядочные агрегаты, которые клетки обычно обнаруживают и разбирают, если бы не эта самая помощь.

Таким образом, кажется, что шапероны могут быть хорошей целью для разработки новых методов лечения рака. Однако, поскольку они оказывают помощь большому спектру белков в клетке, повреждение шаперонов может привести к серьезным вторичным повреждениям.

Исследователи из лаборатории Розенцвейга на кафедре химической и структурной биологии под руководством доктора Гая Золцмана при участии Мириам Кучерски и доктора Офры Фауст предположили, что изучение членов семейства JDP, которые оказывают помощь раковым версиям белка p53, может открыть новую цель для целенаправленного лечения рака.

Кредит: Molecular Cell (2024). DOI: 10.1016/j.molcel.2024.02.018
Первым шагом было точно определить, какие члены семейства помогают мутированному, раковому p53. Для этого исследователи изучили четыре группы белков из семейства JDP, которые, как было показано, оказывают влияние на прогрессирование рака. Эти эксперименты показали, что только белки-шапероны из класса A, в частности, один под названием DNAJA2, помогал мутированному p53.

Эти результаты были также подтверждены в раковых клетках благодаря совместному исследовательскому проекту с лабораторией профессора Бернда Букау из Немецкого центра исследований рака (DKFZ) в Гейдельберге. Но как DNAJA2 идентифицирует и защищает раковый белок p53?

Используя передовую технологию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в Институте высокопольной магнитно-резонансной томографии и спектроскопии имени Вейцмана им. Клора, исследователям удалось раскрыть механизм действия DNAJA2.

Большинство белков в клетке созданы в виде молекулярных цепей, которые складываются в трехмерную структуру, в которой водолюбивые компоненты расположены на внешней стороне структуры белка, обращенной к жидкой среде клетки, в то время как водоотталкивающие компоненты расположены во внутренней части белка.

В обычных условиях шапероны могут распознать белок, который неправильно свернулся или утратил свою нормальную трехмерную форму, выявляя водоотталкивающие участки на поверхности белка.

«В отличие от остальных шаперонов, DNAJA2 связывается с p53, когда он почти полностью свернут», — объясняет Розенцвейг. «Оказывается, он способен идентифицировать белки, в которых трехмерная структура только начала распадаться — задолго до того, как обнажаются целые внутренние области».

Используя ЯМР, исследователи смогли проанализировать взаимодействие между DNAJA2 и белком p53 вплоть до уровня отдельных атомов. Это показало, что похожие на шпильки участки шаперона, которые поэтому известны как β-шпильки (бета-шпильки), прикрепляются к областям, которые выглядят как аккордеоны (известные как β-листы) в ядре целевого белка.

Структура β-листов укреплена водородными связями, которые остаются стабильными на протяжении всей функциональной жизни белка. Однако, когда эти связи ослабевают — как это происходит в раковой версии хранителя генома — они увеличивают риск того, что белок прилипнет к другим белкам.

Вот тут-то и вступают в игру шпильки: они связываются с этими ослабленными участками, стабилизируют их и дают им время восстановить водородные связи . Эта защита, предоставляемая раковым белкам, не позволяет клетке распознать их и разрушить.

Когда исследователи удалили рецепт шпильки из генетического кода шаперонов, они обнаружили, что шапероны остались функциональными, а удаление повредило только их связывание с белками, которыми особенно богаты аккордеонные листы, такими как p53.

«Поскольку активность «шпильки» настолько сфокусирована, кажется, что мы должны быть в состоянии разработать методы лечения рака, воздействуя на определенные области в определенных шаперонах, не нанося значительного вреда функционированию клеток организма», — говорит Розенцвейг. «Наше исследование представляет потенциальную цель таких методов лечения, которые могли бы снизить активность DNAJA2, поддерживающую рак».