Ранние испытания на пациентах с болезнью Альцгеймера и исследования на мышах с моделями этого заболевания показали положительное влияние на патологию и симптомы воздействия света и звука, представленных на частоте гамма-диапазона 40 Гц.

Новое исследование фокусируется на том, как сенсорная стимуляция 40 Гц помогает поддерживать важный процесс, в котором сигнальные ветви нейронов, называемые аксонами, обернуты жировой изоляцией, называемой миелином. Миелин, часто называемый «белым веществом» мозга, защищает аксоны и обеспечивает лучшую передачу электрических сигналов в мозговых цепях.

«Предыдущие публикации нашей лаборатории были в основном сосредоточены на защите нейронов», — сказал Ли-Хуэй Цай, профессор Пикауэра в Институте Пикауэра по обучению и памяти и кафедре мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института и старший автор нового исследования в Nature Communications . Цай также возглавляет Инициативу по старению мозга Массачусетского технологического института. «Но это исследование показывает, что не только серое вещество, но и белое вещество защищено этим методом».

В этом году компания Cognito Therapeutics, которая лицензировала технологию сенсорной стимуляции Массачусетского технологического института, опубликовала в журнале Journal of Alzheimer\’s Disease результаты II фазы испытаний на людях , указывающие на то, что световая и звуковая стимуляция частотой 40 Гц значительно замедлила потерю миелина у добровольцев с болезнью Альцгеймера.

В этом году лаборатория Цая также опубликовала исследование, показывающее, что гамма- сенсорная стимуляция помогла мышам противостоять неврологическим эффектам химиотерапевтических препаратов, в том числе за счет сохранения миелина.

В новом исследовании сотрудники лаборатории Цая под руководством бывшего постдокторанта Даниэлы Родригес Аморим использовали обычную модель потери миелина у мышей — диету с химическим веществом купризон — для изучения того, как сенсорная стимуляция сохраняет миелинизацию.

Команда Аморима и Цая обнаружила, что свет и звук 40 Гц не только сохраняют миелинизацию в мозге мышей, подвергшихся воздействию купризона, но и, по-видимому, защищают олигодендроциты (клетки, которые миелинизируют нейронные аксоны), поддерживают электрическую производительность нейронов и сохраняют ключевой маркер структурной целостности аксонов. Когда команда изучила молекулярные основы этих преимуществ, они обнаружили явные признаки конкретных механизмов, включая сохранение связей нейронных цепей, называемых синапсами; снижение причины гибели олигодендроцитов, называемой «ферроптоз»; уменьшение воспаления; и увеличение способности клеток микроглии мозга очищать поврежденный миелин, чтобы можно было восстановить новый миелин.

«Гамма-стимуляция способствует созданию здоровой среды», — сказал Аморим, который сейчас является стипендиатом Марии Кюри в Университете Голуэя в Ирландии. «Мы видим разные эффекты несколькими способами».

Результаты исследования свидетельствуют о том, что гамма-сенсорная стимуляция может помочь не только пациентам с болезнью Альцгеймера, но и людям, борющимся с другими заболеваниями, связанными с потерей миелина, такими как рассеянный склероз, пишут авторы исследования.

Поддержание миелина
Для проведения исследования команда Цая и Аморима кормила группу самцов мышей диетой с купризоном и давала другой группе самцов мышей обычную диету в течение шести недель. На полпути этого периода, когда, как известно, купризон начинает оказывать наиболее острое воздействие на миелинизацию, они подвергали некоторых мышей из каждой группы гамма-сенсорной стимуляции в течение оставшихся трех недель. Таким образом, у них было четыре группы: полностью незатронутые мыши, мыши, которые не получали купризон, но получали гамма-стимуляцию, мыши, которые получали купризон и постоянный (но не 40 Гц) свет и звук в качестве контроля, и мыши, которые получали купризон и также гамма-стимуляцию.

Чтобы оценить количество незрелых и зрелых олигодендроцитов в мозолистом теле у мышей, которым давали купризон и подвергали стимуляции частотой 40 Гц (справа), по сравнению с мышами, которым давали купризон и подвергали постоянной стимуляции в качестве контроля, исследователи измерили маркер PDGFRa (зеленый) и APCCC1 (красный). Группа с частотой 40 Гц показала значительно большее количество каждого типа олигодендроцитов. Кредит: Tsai Laboratory/MIT Picower Institute
По прошествии шести недель ученые измерили признаки миелинизации по всему мозгу мышей в каждой группе. Мыши, которым не давали купризон, сохранили здоровый уровень, как и ожидалось. Мыши, которым давали купризон и которые не получали гамма-сенсорную стимуляцию 40 Гц, показали резкий уровень потери миелина. Мыши, которым давали купризон и которые получали стимуляцию 40 Гц, сохранили значительно больше миелина, соперничая со здоровьем мышей, которым никогда не давали купризон, по некоторым, но не по всем, показателям.

Исследователи также изучили количество олигодендроцитов, чтобы увидеть, выживают ли они лучше при сенсорной стимуляции. Несколько измерений показали, что у мышей, которых кормили купризоном, олигодендроциты в области мозолистого тела мозга (ключевой точке для транзита нейронных сигналов, поскольку она соединяет полушария мозга) были заметно сокращены. Но у мышей, которых кормили купризоном, а также лечили гамма-стимуляцией, количество клеток было намного ближе к здоровому уровню.

Электрофизиологические тесты среди нейронных аксонов в мозолистом теле показали, что гамма-сенсорная стимуляция была связана с улучшением электрических показателей у мышей, которым давали купризон и которые получали гамма-стимуляцию, по сравнению с мышами, которым давали купризон, но не подвергали их стимуляции частотой 40 Гц. А когда исследователи посмотрели на переднюю поясную кору мозга, они увидели, что MAP2, белок, который сигнализирует о структурной целостности аксонов, был гораздо лучше сохранен у мышей, которым давали купризон и гамма-стимуляцию, по сравнению с мышами, которым давали купризон, но которые этого не делали.

Молекулярные механизмы
Основной целью исследования было выявление возможных способов, с помощью которых сенсорная стимуляция частотой 40 Гц может защитить миелин.

Для исследования ученые провели всеобъемлющую оценку экспрессии белка в каждой группе мышей и определили, какие белки были дифференцированно экспрессированы на основе диеты с купризоном и воздействия стимуляции гамма-частотой. Анализ выявил различные наборы эффектов между мышами с купризоном, подвергнутыми контрольной стимуляции, и мышами с купризоном плюс гамма.

Изюминкой одного набора эффектов было увеличение MAP2 у мышей, которым давали гамма-излучение и кормили купризоном. Изюминкой другого набора было то, что у мышей, которым давали купризон и которые получали контрольную стимуляцию, наблюдался существенный дефицит экспрессии белков, связанных с синапсами. У мышей, которым давали гамма-излучение и кормили купризоном, не наблюдалось значительных потерь, что отражает результаты исследования болезни Альцгеймера 2019 года на частоте 40 Гц , которое показало сохранение синапсов. Этот результат важен, пишут исследователи, поскольку активность нейронных цепей, которая зависит от поддержания синапсов, связана с сохранением миелина. Они подтвердили результаты экспрессии белков, глядя непосредственно на ткани мозга.

Другой набор результатов экспрессии белка намекнул на другой важный механизм: ферроптоз. Это явление, при котором нестабильный метаболизм железа приводит к летальному накоплению активных форм кислорода в клетках, является известной проблемой для олигодендроцитов в модели мышей с купризоном. Среди признаков было увеличение у мышей контрольной стимуляции, получавших купризон, экспрессии белка HMGB1, который является маркером повреждения, связанного с ферроптозом, который запускает воспалительную реакцию. Гамма-стимуляция, однако, снизила уровни HMGB1.

Рассматривая более глубоко клеточный и молекулярный ответ на демиелинизацию купризона и эффекты гамма-стимуляции, команда оценила экспрессию генов с помощью технологии секвенирования РНК отдельных клеток. Они обнаружили, что астроциты и микроглия стали очень воспалительными у мышей, которым вводили купризон, но гамма-стимуляция успокоила эту реакцию. Меньше клеток стали воспалительными, и прямые наблюдения за тканью показали, что микроглия стала более эффективной в очистке от остатков миелина, что является ключевым шагом в осуществлении восстановления.

Команда также узнала больше о том, как олигодендроциты у мышей , получавших купризон и подвергавшихся сенсорной стимуляции частотой 40 Гц , смогли лучше выжить. Экспрессия защитных белков, таких как HSP70, увеличилась, как и экспрессия GPX4, главного регулятора процессов, ограничивающих ферроптоз.

Помимо Аморима и Цая, авторами статьи являются Лоренцо Боццелли, Тэхён Ким, Ливан Лю, Оливер Гибсон, Чэн-И Ян, Митч Мердок, Фабиола Галиана-Мелендес, Брук Шатц, Алексис Дэвисон, доктор медицины Резаул Ислам, Донг Шин Парк, Равикиран М. Раджу, Фатема Абдурроб, Алисса Дж. Нельсон, Цзянь Минь Жэнь, Вики Ян и Мэтью П. Стоукс.