Фактор теплового шока 1 (HSF1) — это фактор транскрипции, наиболее известный тем, что он вызывает реакцию клетки на тепловой шок, которая заключается в увеличении количества белков теплового шока, действующих как вспомогательные белки, обеспечивающие правильное сворачивание белков и поддерживающие клеточную функцию.

Ранее в лаборатории Мендилло также было обнаружено , как HSF1 и его паралог HSF2 запускают особую программу экспрессии генов в раковых клетках , включающую не только гены белков теплового шока, но и множество других неканонических генов, которые способствуют устойчивости раковых клеток и прогрессированию опухоли.

«Вот почему мы считаем, что раковые клетки так трудно убить. Они обладают этими замечательными способностями отделяться от своего первичного места, выживать в кровеносной системе, колонизировать ткани, где им быть не положено, и выдерживать облучение и химиотерапию», — сказал Мендилло, сотрудник Центра комплексного лечения рака имени Роберта Х. Лури Северо-Западного университета.

Чтобы выявить дополнительные модуляторы активности HSF1 при раке, группа Мендилло использовала комбинацию генетических, биохимических и геномных методов для изучения линий клеток эмбриональной почки человека (HEK), которые подверглись протеотоксическому стрессу.

Они обнаружили, что активность HSF1 опосредуется белком, называемым белком 6, содержащим домен Jumonji (JMJD6), который регулирует гомеостаз белка через цепь положительной обратной связи: HSF1 связывается с JMJD6 и стимулирует его экспрессию, которая, в свою очередь, регулирует ключевой целевой ген HSF1, HSP70, что приводит к усилению активации HSF1.

«Это важно, поскольку позволяет быстро переключать активность HSF1 в ответ на стресс, а не производить и разрушать HSF1, что требует много времени и энергии», — сказал Милад Аласади, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Мендилло и ведущий автор исследования.

«Мы сразу подумали, что это интересно, потому что ген, который HSF1 регулирует при раке и который, как мы считали, не имеет никакого отношения к гомеостазу белков, вместо этого по принципу обратной связи регулирует сам HSF1», — сказал Мендилло.

«Это говорит о том, что многие из этих неканонических мишеней действительно играют определенную роль в обеспечении функционирования HSF1 и устойчивости раковых клеток, и это действительно связано с ролью HSF1 в гомеостазе белков и реакции на стресс ».

По словам Мендилло, теперь исследователи заинтересованы в выявлении других неканонических мишеней HSF1 и того, как они влияют на активность HSF1, что может послужить основой для разработки новых таргетных методов лечения рака.

«JMJD6 обладает ферментативной активностью , и считается, что он является более легкой мишенью для лекарственных препаратов по сравнению с HSF1, который является фактором транскрипции, который, как правило, считается более сложным для воздействия, хотя теперь это возможно», — сказал Мендилло.

«Итак, мы думаем, что это может быть лекарственный регулятор критического переключателя, контролирующего HSF1, поэтому мы заинтересованы в развитии этого направления, поскольку считаем, что это будет иметь значение при лечении рака и, возможно, других заболеваний».