Новое исследование ученых из Детской больницы Цинциннати предполагает, что существует способ дополнительной защиты пересаженных сердец от отторжения путем подготовки донорского органа и реципиента с помощью противовоспалительного лечения антителами перед операцией.

Результаты, опубликованные в Интернете в Proceedings of the National Academy of Sciences , сосредоточены на блокировании врожденного иммунного ответа , который обычно возникает в ответ на микробные инфекции. Было показано, что тот же ответ вызывает опасное воспаление в пересаженных сердцах.

В новом исследовании — на мышах — пересаженные сердца функционировали дольше, когда реципиенты органов также получали новое лечение антителами. Теперь начался первый из сложной серии шагов, чтобы определить, можно ли безопасно применять аналогичный подход для пересадки человеческого сердца .

«Схемы лечения отторжения, которые в настоящее время используются, представляют собой иммунодепрессанты широкого спектра действия, которые делают пациентов восприимчивыми к инфекциям. Мы считаем, что, используя специфические антитела, мы можем просто блокировать воспаление, которое приводит к отторжению, но при этом не нарушать антимикробный иммунитет», — говорит автор-корреспондент Чандрашекхар Пасаре, доктор ветеринарной медицины, доктор философии, директор отделения иммунобиологии в Детской больнице Цинциннати.

Делаем Т-клетки памяти немного более забывчивыми
Исследовательская группа, в которую входила первый автор Ирен Саха, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Pasare Lab, и несколько коллег из Детской больницы Цинциннати, сосредоточилась на том, как дендритные клетки из донорского органа вызывают воспалительную реакцию в организме реципиента.

В частности, команда обнаружила, что клетки памяти CD4 T у реципиента активировали донорские дендритные клетки посредством сигналов, передаваемых белками CD40L и TNFα. Когда этот сигнальный путь был заблокирован с помощью методов редактирования генов, результаты включали ослабление воспаления и продление срока службы пересаженных сердец.

В ходе исследования нелеченные мыши отторгли донорское сердце в течение недели. Но у мышей, гены которых были отредактированы с целью отсутствия рецепторов CD40L и TNFα, сильная функция сердца сохранялась до 66-го дня, когда эксперимент был прекращен.

«Мы работаем над этим почти десять лет», — говорит Пасаре. «Главная причина, по которой мы обнаружили этот путь, заключается в том, что мы сосредоточились на понимании того, как Т-клетки памяти у реципиента с потенциальной реактивностью к специфическим антигенам донора вызывают врожденное воспаление.

«Остальная часть науки сосредоточилась на других концепциях, таких как ишемическое реперфузионное повреждение, лиганды из мертвых клеток и врожденные иммунные рецепторы, ни одна из которых, по-видимому, на самом деле не приводит к отторжению трансплантата.

«Ключом к предотвращению отторжения органов является лишение Т-клеток памяти реципиента способности инициировать воспаление, когда они распознают донорские антигены в дендритных клетках. Хотя Т-клеточная память имеет решающее значение для борьбы с инфекциями, врожденное воспаление, инициируемое Т-клетками памяти, пагубно влияет на выживаемость пересаженных органов».

Следующие шаги
Соавторы полагают, что процесс, который они использовали для защиты сердца от отторжения, может быть применим и к другим формам трансплантации органов.

Однако редактирование генов, проведенное с мышами, не считается безопасным для людей. Поэтому сейчас исследовательская группа оценивает другие способы прерывания воспалительной реакции .

«Использование блокирующих антител против CD40 может быть хорошим подходом. Другим вариантом было бы создание биопрепаратов или соединений, которые специально нацелены на суперсемейство рецепторов TNF у людей», — говорит Пасаре. «Я думаю, что это очень интересная область для будущей разработки лекарств».