Метастазы в костях способствуют развитию незрелых иммунных клеток, устойчивых к иммунотерапии
Многие серьёзные виды рака, включая рак лёгких, молочной железы и предстательной железы, по мере прогрессирования распространяются на кости. Эти метастазы в костях часто приводят к инвалидности, а иногда и к летальному исходу. Кроме того, они, как известно, устойчивы ко всем видам лечения, включая иммунотерапию.
Исследование, проведённое Ludwig Cancer Research, выявило в микросреде опухолей костей ключевого организатора этой резистентности. Исследователи под руководством Тахи Мергуба и Тао Ши из Лаборатории сотрудничества Ludwig в Медицинском центре Weill Cornell, а также коллеги из Нанкинского университета в Китае обнаружили, что нейтрофилы, передовые бойцы иммунной системы , перепрограммируются в метастазах костей в функционально незрелое состояние, в котором они подавляют противоопухолевый иммунный ответ.
Как сообщают авторы статьи в журнале Cancer Cell , это перепрограммирование осуществляется с помощью белка DKK1, вырабатываемого метастазами в костях. Ши, Мергуб и их коллеги показывают, что блокада DKK1 восстанавливает чувствительность метастазов в костях к иммунотерапии рака на мышиных моделях рака.
«Это исследование раскрывает ключевую причину частой неэффективности иммунотерапии у пациентов с метастазами в костях», — сказал Мергуб. «Эта неэффективность обусловлена накоплением в метастазах большого количества незрелых иммуносупрессивных нейтрофилов, вызванным DKK1, которые формируют выраженную иммуносупрессивную микросреду опухоли».
Нейтрофилы — важнейшие агенты врождённого иммунитета, передовой линии защиты организма от патогенов. Как и другие клетки врождённого иммунитета, такие как макрофаги, они играют сложную и весьма изменчивую роль в развитии рака в зависимости от своего функционального состояния.
С одной стороны, их обилие в опухолях давно ассоциируется с неблагоприятным прогнозом для пациентов. В этом же ключе недавнее исследование , проведенное совместно Мергубом и Ши с несколькими коллегами из Китая, выявило особый класс незрелых предшественников нейтрофилов, которые являются мощными супрессорами противоопухолевого иммунного ответа и стимуляторами прогрессирования рака при различных типах опухолей.
С другой стороны, нейтрофилы в других функциональных состояниях могут играть ключевую роль в поддержании противоопухолевого иммунитета. Мергуб и его коллеги ранее показали, например, что они необходимы для полного уничтожения запущенной меланомы и колоректальных опухолей в мышиных моделях во время иммунотерапии. (Примерно в то же время исследователи из Центра Людвига Лозанна сообщили об аналогичных результатах в мышиных моделях рака лёгких и толстой кишки.)
Схематическая диаграмма, иллюстрирующая динамику нейтрофилов человека на стадиях MC и MM в физиологических и опухолевых условиях. Источник: Cell Research (2025). DOI: 10.1038/s41422-025-01145-0
Ши, Мергуб и коллеги в текущем исследовании показывают, что отдельные, функционально незрелые нейтрофилы, связанные с метастазами в костях, продуцируют другую молекулу, CHI3L3, которая нарушает активацию и функцию цитотоксических Т-клеток (CD8 + ). «Солдаты» адаптивного иммунитета, Т-клетки CD8 +, являются основными киллерами раковых клеток и основным типом клеток, на которые воздействует терапия, направленная на блокаду иммунных контрольных точек.
Повышенный уровень DKK1, наблюдаемый в мышиных моделях, был подтвержден анализом данных пациентов и образцов сыворотки, полученных от пациентов с раком желудка и метастазами в костях. В экспериментах с использованием культивируемых клеток и мышиных моделей исследователи также идентифицировали биохимический сигнальный каскад, активируемый DKK1, который перепрограммирует нейтрофилы в незрелое состояние, и определили несколько потенциальных мишеней для лекарственных препаратов, способных нарушить этот процесс.
«Мы проверили, что произойдет, если заблокировать действие DKK1 у мышей с метастазами в кости трижды негативного рака молочной железы с помощью антитела к этой молекуле», — сказал Ши.
Результаты оказались впечатляющими. Нейтрофилы созрели, перейдя в более здоровую и полезную форму, перестав продуцировать CHI3L3 и больше не подавляя функцию цитотоксических Т-клеток. В результате опухоли костей уменьшились, а иммунотерапия, направленная на блокаду иммунных контрольных точек, в частности, терапия анти-PD-1, снова начала эффективно работать, в некоторых случаях даже устраняя опухоли.
Эти результаты показывают, что блокаду DKK1 можно использовать в качестве комбинированного лечения для повышения эффективности терапии блокадой иммунных контрольных точек против опухолей костей, для которых в настоящее время не существует эффективных методов лечения.
«Это захватывающая возможность, особенно учитывая, что антитело, блокирующее DKK1 (DKN-01), уже проходит клинические испытания », — сказал Ши. «Это может значительно ускорить внедрение этих результатов в практику лечения пациентов».
Помимо этого, CHI3L3, а также сигнатура экспрессии генов, которую он запускает, могут служить биомаркерами для выявления пациентов с высоким уровнем подавления иммунитета, опосредованного нейтрофилами, и для более точной адаптации методов лечения к их опухолям.
В более общем плане, говорят авторы, их исследование подчеркивает важность воздействия и перепрограммирования врожденных иммунных клеток, таких как нейтрофилы, а не только Т-клеток, для терапии рака.