Мощное соединение, полученное из бразильского растения, дает надежду на забытую болезнь
Соединение, полученное из Nectandra leucantha, дерева, произрастающего на юге Бразилии (местные названия: canela-seca или canela-branca), может потенциально использоваться для лечения висцерального лейшманиоза — забытого тропического заболевания, связанного с нищетой, недоеданием, плохими жилищными условиями и отсутствием элементарных санитарных условий.
Болезнь почти всегда смертельна, если ее не лечить. Большинство случаев заболевания приходится на Бразилию, Восточную Африку и Индию, согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). По оценкам, ежегодно в мире регистрируется от 50 000 до 90 000 новых случаев и от 20 000 до 50 000 смертей, и только 25%–45% случаев регистрируются в ВОЗ.
Заболевание вызывается простейшим паразитом, передающимся через укус москита, и характеризуется длительными приступами лихорадки, потерей веса и мышечной силы, увеличением селезенки и печени, анемией.
В статье исследователей, сотрудничающих с учреждениями Бразилии, Великобритании и Португалии, опубликованной в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy , приводятся результаты исследования, показывающие, что вещество избирательно (то есть не затрагивая клетки хозяина) убивает Leishmania infantum — паразита, вызывающего заболевание.
Первым шагом в исследовании был синтез соединения, похожего на дегидродиэугенол B, неолигнан, встречающийся в природе в N. leucantha и первоначально выделенный Жуаном Лаго, профессором Федерального университета ABC (UFABC) в штате Сан-Паулу, Бразилия. Синтез был выполнен Эдвардом Андерсоном, профессором органической химии Оксфордского университета в Великобритании.
«Мы использовали это вещество в качестве прототипа, модели, на основе которой мы могли разрабатывать новые версии молекулы [с небольшими структурными изменениями] и тестировать их одну за другой на паразите in vitro с целью оптимизации ее действия», — сказал Андре Густаво Темпоне, главный исследователь исследования и научный сотрудник Лаборатории физиопатологии Института Бутантан в Бразилии.
Таким образом, исследователи получили молекулу, в четыре раза более мощную, чем прототип. Однако испытания in vivo с участием животных оказались разочаровывающими, поскольку оптимизированное соединение циркулировало в организме грызунов менее десяти минут, и исследование не смогло продвинуться вперед.
«Тот факт, что вещество циркулировало в организме крыс в течение столь короткого времени, предполагал, что последующие этапы исследования потерпят неудачу. Стало ясно, что вещество не даст ожидаемых результатов», — сказал Темпоне.
Затем команда сосредоточилась на дополнительной оптимизации молекулы с целью повышения ее биодоступности, чтобы она дольше оставалась в организме животного. После нескольких химических оптимизационных процессов, проведенных in vitro в партнерстве с Майарой Амарал, студенткой Темпоне, которая проходила стажировку в Оксфордском университете и использовала проект в качестве своей докторской диссертации, они пришли к более мощной молекуле, средний период полураспада которой в плазме достиг 21 часа.
Фармакокинетические исследования, измеряющие время, необходимое для всасывания, распределения, метаболизма и выведения вещества, показали, что оно циркулировало в организме крыс в течение периода в 100 раз дольше, чем наблюдалось изначально.
На основе анализа in vitro исследователи пришли к выводу, что новое вещество более эффективно в борьбе с L. infantum и не наносит вреда клеткам хозяина. Они также исследовали механизм его действия, показав, что оно вызвало необратимый коллапс энергетического механизма паразита (АТФ) из-за увеличения кальция, одновременно снижая воспаление клеток хозяина, что является ключевым фактором в лечении висцерального лейшманиоза. Имея за плечами эти хорошие результаты, ученые планируют продвинуться дальше в испытаниях на животных.
«Нам необходимо проанализировать действие препарата на грызунов, больных лейшманиозом, чтобы оценить его эффективность и дозы, необходимые для лечения», — сказал Темпоне.
Их долгосрочная цель — использовать это соединение для производства лекарств против висцерального лейшманиоза, но для достижения этой цели еще предстоит проделать большую работу. Как напомнил Темпоне, новым препаратам требуется около 15 лет, чтобы выйти на рынок, процесс разработки включает строгие тесты и испытания, чтобы убедиться, что активный ингредиент полностью безопасен, прежде чем клинические испытания с участием людей могут быть одобрены.
Он добавил, что это исследование чрезвычайно важно, поскольку крупные фармацевтические компании не заинтересованы в разработке лекарств от забытых заболеваний, таких как висцеральный лейшманиоз .
«Бразилия обладает одним из самых выдающихся биологических видов в мире и огромным изобилием доступных химических структур, которые можно скопировать и использовать в лекарствах. Если мы не будем инвестировать в борьбу с этой болезнью, богатые страны, где она не является эндемичной, определенно не будут этого делать», — сказал он.