Исследователи проливают свет на энергетические центры раковых клеток — буквально — чтобы повредить эти источники энергии и вызвать массовую гибель раковых клеток. В новом исследовании ученые объединили стратегии для доставки разрушающей энергию генной терапии с использованием наночастиц, изготовленных для нацеливания только на раковые клетки. Эксперименты показали, что таргетная терапия эффективна для уменьшения опухолей мозга глиобластомы и агрессивных опухолей рака груди у мышей.

Исследовательская группа преодолела значительную проблему, разбив структуры внутри этих клеточных энергетических центров, называемых митохондриями, с помощью техники, которая индуцирует активируемые светом электрические токи внутри клетки. Они назвали технологию mlumiOpto.

«Мы разрушаем мембрану, поэтому митохондрии не могут работать функционально, чтобы производить энергию или работать как сигнальный узел. Это вызывает запрограммированную гибель клеток с последующим повреждением ДНК — наши исследования показали, что эти два механизма задействованы и убивают раковые клетки », — сказал соавтор Луфан Чжоу, профессор биомедицинской инженерии и хирургии в Университете штата Огайо. «Именно так эта технология работает по замыслу».

Чжоу сотрудничал в исследовании с соавтором X. Маргарет Лю, профессором химической и биомолекулярной инженерии в Университете штата Огайо, которая разработала частицы, используемые для точной доставки генной терапии к раковым клеткам. Чжоу и Лю также являются исследователями в Центре комплексного лечения рака Университета штата Огайо.

Исследование опубликовано в декабрьском номере журнала Cancer Research .

Митохондрии, основные производители энергии, которая питает функции клеток, годами считались привлекательной мишенью для противораковой терапии, но их непроницаемая внутренняя мембрана усложняет эти усилия. Лаборатория Чжоу взломала код пять лет назад, выяснив, как использовать уязвимость внутренней мембраны — разницу электрических зарядов, которая сохраняет ее структуру нетронутой и функционирует в соответствии с графиком.

«Предыдущие попытки использовать фармацевтический реагент против митохондрий были нацелены на определенные пути активности в раковых клетках», — сказал он. «Наш подход нацелен на митохондрии напрямую, используя внешние гены для активации процесса, который убивает клетки. Это преимущество, и мы показали, что можем получить очень хороший результат в уничтожении различных типов раковых клеток».

Ранние исследования клеток Чжоу показали, что внутренняя мембрана митохондрий может быть разрушена белком, который создает электрические токи, и исследователи активировали этот белок, вызванный светом, с помощью лазера. В этой новой работе команда создала внутренний источник света — ключ к переводу технологии для клинического использования .

Стратегия включает доставку генетической информации для двух типов молекул: светочувствительного белка, известного как CoChR, который может производить положительно заряженные токи, и фермента, испускающего биолюминесценцию. Упакованные в измененную вирусную частицу и доставленные в раковые клетки, белки производятся по мере того, как их гены экспрессируются в митохондриях.

Последующая инъекция определенного химического вещества включает свет фермента, активируя CoChR, что приводит к коллапсу митохондрий.

Другая половина дела — гарантировать, что эта терапия не повлияет на нормальные клетки.

Лаборатория Лю специализируется на разработке таргетной противораковой терапии. Основой для системы доставки в этой работе является хорошо охарактеризованный аденоассоциированный вирус (AAV), минимально инфекционный вирус, разработанный для переноса генов и стимулирования их экспрессии в терапевтических целях.

Команда усовершенствовала систему, чтобы повысить ее раковую специфичность, добавив промоторный белок для повышения экспрессии CoChR и биолюминесцентного фермента только в раковых клетках. Исследователи также изготовили AAV, используя человеческие клетки, которые заключили упакованный генами вирус в естественный наноноситель, напоминающий внеклеточные везикулы, циркулирующие в крови и биологических жидкостях человека .

«Эта конструкция обеспечивает стабильность в организме человека, поскольку эта частица получена из линии человеческих клеток», — сказал Лю.

Наконец, исследователи разработали и прикрепили к частице доставки моноклональное антитело, предназначенное для поиска рецепторов на поверхности раковых клеток.

«Это моноклональное антитело может идентифицировать определенный рецептор, поэтому оно находит раковые клетки и доставляет наши терапевтические гены. Мы использовали несколько инструментов, чтобы подтвердить этот эффект», — сказала она. «После создания AAV с раково-специфическим промотором и раково-таргетирующей наночастицей мы обнаружили, что эта терапия очень эффективна для лечения нескольких видов рака».

Эксперименты на мышиных моделях показали, что стратегия генной терапии значительно снизила опухолевую нагрузку по сравнению с нелечеными животными в двух быстрорастущих, трудно поддающихся лечению видах рака: глиобластома мозга и трижды негативный рак груди. Помимо уменьшения опухолей, лечение увеличило выживаемость мышей с глиобластомами.

Исследования с использованием изображений на животных также подтвердили, что эффекты генной терапии были ограничены раковой тканью и не были обнаружены в нормальной ткани. Результаты также показали, что присоединение моноклонального антитела имело дополнительное преимущество, вызывая иммунный ответ против раковых клеток в микросреде опухоли.

Команда изучает дополнительные потенциальные терапевтические эффекты mlumiOpto при глиобластоме, тройном негативном раке груди и других видах рака. Университет штата Огайо подал предварительную патентную заявку на эти технологии.