Согласно новому исследованию Мичиганского университета, сеть белков, обнаруженных в центральной нервной системе, можно использовать для повышения эффективности и снижения побочных эффектов популярных препаратов для лечения диабета и снижения веса.

Исследование, опубликованное сегодня в журнале Journal of Clinical Investigation , было сосредоточено на двух белках, называемых меланокортином 3 и меланокортином 4, которые обнаруживаются в основном на поверхности нейронов мозга и играют центральную роль в регуляции пищевого поведения и поддержании энергетического баланса организма.

По словам физиолога Роджера Коуна из Мичиганского университета, который руководил исследованием, меланокортин 3 и меланокортин 4 влияют на все процессы: от определения долгосрочных запасов энергии до обработки сигналов от кишечника относительно краткосрочного чувства сытости.

Препараты, известные как агонисты GLP-1, включающие семаглутиды (например, Ozempic) и тирзепатиды (например, Mounjaro), в последнее время привлекли к себе значительное внимание из-за их эффективности в лечении не только диабета 2 типа, но и ожирения, болезней сердца и потенциальной зависимости. Они работают, имитируя естественный гормон, который вырабатывает кишечник, когда он полон, заставляя мозг снижать пищевое поведение.

«Поэтому для нас очевидным вопросом было: как эти препараты GLP-1, которые работают, манипулируя сигналами сытости, функционируют, когда мы активируем меланокортиновую систему?» — сказал Коун, профессор молекулярной и интегративной физиологии в Медицинской школе Университета штата Мичиган и директор Института естественных наук Университета штата Мичиган, где расположена его лаборатория.

Работая с мышами, Коун и его коллеги проверили эффекты нескольких гормонов, которые снижают потребление пищи. Они сравнили результаты у нормальных мышей с мышами, у которых генетически отсутствовал белок MC3R, у мышей, которым давали химические вещества для блокирования активности MC3R, и у мышей, которым давали лекарство для повышения активности MC4R. (Поскольку MC3R является естественным отрицательным регулятором MC4R, то есть он снижает активность MC4R, блокирование MC3R и повышение активности MC4R имеет схожие эффекты.)

Во всех случаях Наима Дахир, первый автор исследования и научный сотрудник в лаборатории Коуна, и ее коллеги обнаружили, что регулировка меланокортиновой системы — либо путем ингибирования MC3R, либо путем повышения активности MC4R — делала мышей более чувствительными к препаратам GLP-1 и другим гормонам, влияющим на пищевое поведение. Мыши, которым давали препарат GLP-1 в сочетании с агонистом MC4R или антагонистом MC3R, показали до пяти раз большую потерю веса и снижение аппетита, чем мыши, получавшие только препараты GLP-1.

«Мы обнаружили, что активация центральной меланокортиновой системы повышает чувствительность животных не только к воздействию ГПП-1, но и ко всем протестированным нами антипищевым гормонам», — сказал Коун.

Исследователи также измерили активность в частях мозга, которые, как считалось, вызывают тошноту в ответ на препараты GLP-1, и не наблюдали повышенной активации, когда препараты GLP-1 сочетались с изменениями в меланокортиновой системе. Напротив, прайминг нейронов меланокортина значительно увеличивал активацию препаратами GLP-1 нейронов в гипоталамических центрах питания в мозге.

Результаты показывают, что сочетание существующих препаратов GLP-1 с агонистом MC4R может повысить чувствительность к желаемым эффектам препаратов до пяти раз, не увеличивая нежелательных побочных эффектов. В конечном итоге, этот подход может позволить пациентам, чувствительным к побочным эффектам, принимать более низкую дозу или улучшить результаты у пациентов, которые не отреагировали на существующие дозировки препаратов. Необходимы дальнейшая разработка препаратов и клинические испытания, прежде чем это может произойти.

Хотя это исследование проводилось только на мышах, Коун настроен оптимистично и считает, что его результаты можно будет успешно применить и к людям.

«Меланокортиновая система в высокой степени консервативна у людей», — сказал он. «Все, что мы наблюдали у мышей за последние десятилетия, изучая эти белки, было обнаружено и у людей, поэтому я подозреваю, что эти результаты можно будет перенести и на пациентов».

Помимо Коуна и Дахира, авторами исследования являются Ицзюнь Гуй, Янан Ву, Аликс Руо, Саванна Уильямс, Луис Хименес, Стивен Джой и Анна К. Мапп из Мичиганского университета; Патрик Суини из Иллинойсского университета; и Томи Сойер из Courage Therapeutics.