По данным исследования, опубликованного в журнале Blood Advances, у пациентов с диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой (ДБКЛ) два характерных проявления токсичности после терапии химерным антигенным рецептором (CAR)-T наблюдаются крайне редко спустя две недели, что подтверждает более короткий и гибкий период мониторинга токсичности .

В настоящее время три терапии CAR T-клеток — axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel) и lisocabtagene maraleucel (liso-cel) — одобрены для лечения DLBCL, рака, который поражает белые кровяные клетки, ответственные за выработку антител. Однако пациенты, получающие эти терапии, подвержены высокому риску развития либо синдрома высвобождения цитокинов (CRS), либо синдрома нейротоксичности, связанного с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

CRS характеризуется лихорадкой, а также низким кровяным давлением и/или уровнем кислорода в более тяжелых случаях. ICANS может вызывать временные эффекты, такие как изменение психического состояния и спутанность сознания, или даже потерю сознания и/или судороги в более тяжелых случаях. Оба вида токсичности также могут привести к быстрому ухудшению состояния и смерти.

Для мониторинга и управления этими токсичными явлениями Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) разработало Стратегию оценки и смягчения рисков (REMS), обязывающую получателей терапии CAR-T в течение четырех недель после терапии находиться на расстоянии не более двух часов от своего авторизованного лечебного центра (ATC) и воздерживаться от вождения автомобиля в течение восьми недель после лечения.

Большинство ATC имеют даже более строгие критерии, чем те, которые предписаны REMS, требуя, чтобы пациенты оставались в радиусе 30-60 минут от своего ATC и имели выделенного помощника. В недавнем исследовании 185 пациентов, получавших терапию CAR-T, 65% жили более чем в 30 минутах от ближайшего ATC.

«Как врач, который проводит CAR-T, я встречал много пациентов, которые не могли получить эту терапию из-за барьеров к доступу», — говорит автор исследования Наушин Ахмед, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологических злокачественных новообразований и клеточной терапии, помощник директора по клеточной терапии и медицинский директор Программы выживания после трансплантации костного мозга в Медицинском центре Университета Канзаса.

«У меня есть пациенты, которым приходится добираться до места лечения шесть или даже восемь часов».

В ретроспективном исследовании, проведенном в девяти лечебных центрах, доктор Ахмед и ее коллеги изучали возникновение и продолжительность синдрома непрерывной краснухи, синдрома неспецифической карциномы и других нерецидивирующих причин смерти после терапии CAR-T, чтобы определить, можно ли сократить период наблюдения и ограничения на вождение для повышения доступности лечения.

В первом в своем роде исследовании были обследованы 475 пациентов, которым проводилась инфузионная терапия в период с марта 2018 года по май 2023 года. Из 475 обследованных пациентов 216 (45%) получили акси-цел, 158 (33%) получили тиса-цел и 101 (21%) получили лизо-цел. Большинство участников исследования (69,8%) получили CAR-T в качестве терапии третьей линии или более поздней.

Среди всех пациентов частота возникновения CRS любой степени составила 60%, тогда как частота возникновения ICANS любой степени составила 32,4%. В течение первых семи дней после инфузии CAR-T впервые возникший CRS наблюдался у 57,5% пациентов, а впервые возникший ICANS наблюдался у 25,4%.

В течение 8–12-дневного периода после лечения у 5,4% пациентов наблюдался новый CRS, а у 9,3% — новый ICANS. Через 12 дней после инфузии не было зарегистрировано ни одного случая нового CRS, и был зарегистрирован только один случай нового ICANS у реципиента tisa-cel.

Исследование показало, что у большинства пациентов, у которых развился CRS или ICANS, это произошло в течение первых двух недель после инфузии. После этого периода не было зарегистрировано ни одного нового случая CRS, и только у 0,7% пациентов был выявлен новый ICANS.

По словам исследователей, эти результаты подтверждают целесообразность сокращения стандартного четырехнедельного периода наблюдения до двухнедельного (с возможностью продления в зависимости от состояния пациента), а также введения более короткого срока ограничения на вождение.

Результаты также показали, что спустя две недели инфекции, развившиеся у 14,5% пациентов в течение 28 дней после инфузии, были наиболее частой причиной смерти.

Два случая смерти, связанных с инфекцией, произошли в течение первых 28 дней после инфузии CAR-T, а пять таких случаев смерти были зарегистрированы между 29-м и 90-м днями. Бактериальные инфекции были наиболее распространены в период непосредственно после инфузии CAR-T, тогда как вирусные инфекции были наиболее распространены через четыре недели после инфузии.

«Мы узнаем, что инфекция может быть причиной значительной части нерецидивной смертности и токсичности в течение первых нескольких месяцев после инфузии CAR-T, поэтому нам нужно переключить внимание на профилактику и лечение инфекций после этих двух недель», — сказала доктор Ахмед. Для этого она предложила гибридную модель лечения, которая также сократит периоды ограничений для пациентов.

«Вместо того, чтобы ATC пыталась держать пациента на месте в течение длительного времени, мы могли бы сотрудничать и обучать местных гематологов/онкологов и направляющих врачей выявлять, начинать лечение и сотрудничать с ATC для контроля инфекций и других менее распространенных побочных эффектов».

По словам доктора Ахмеда, сокращение периодов ограничений может помочь смягчить проблемы, связанные с терапией CAR-T, как для пациентов, так и для их семей, а также избавить пациентов от необходимости прибегать к более доступным методам лечения, когда CAR-T может оказаться излечивающим.

Она добавила, что это может иметь особенно большое значение для жизни пациентов из числа меньшинств и с более низким социально-экономическим статусом, которые непропорционально сильнее страдают от препятствий к доступу.

Исследования показали, что от 25% до 60% пациентов, имеющих право на терапию CAR-T , должны переехать в течение требуемого периода мониторинга REMS, в зависимости от требований их ATC. Кроме того, расходы, связанные с лечением, не всегда покрываются страховкой или ATC.

Было несколько ограничений исследования. У каждого ATC были индивидуальные рекомендации, которые влияли на соответствие пациентов критериям и ведение CRS и ICANS, и некоторые переменные не могли быть учтены, включая позднюю нейтропению и гипогаммаглобулинемию, результаты, сообщаемые пациентами, и методы обучения лиц, осуществляющих уход. Кроме того, исследование было ограничено пациентами с DLBCL и тестируемыми методами лечения.

Исследователи опубликовали схожие результаты в исследовании CAR-T-терапии идекабтагеном виклеуцелом и цилтакабтагеном аутолейцелом для лечения множественной миеломы.