Ученые из Sanford Burnham Prebys и Института биологических исследований Солка обнаружили новую роль белка, известного своей ролью в мозге, помогая контролировать чувства голода или сытости, а также в печени, помогая организму поддерживать баланс энергии во время голодания. Новое исследование показывает, что этот белок также поддерживает поддержание структуры и функции сердца, но когда он сверхактивен, он вызывает утолщение сердечной мышцы, что связано с сердечными заболеваниями.

Чрезмерное утолщение сердечной мышцы, известное как гипертрофия сердца, часто является результатом того, что сердце пытается поддерживать надлежащий кровоток, приспосабливаясь к изменениям, вызванным другими сердечными заболеваниями, такими как гипертония или дисфункция сердечного клапана. Гипертрофия левого желудочка сердца поражает до половины всех пациентов с диагнозом диабет 2 типа, и утолщение этой камеры, как известно, приводит к более неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям, таким как сердечные приступы, инсульты и внезапная сердечная смерть.

«Мы заинтересованы в этом, потому что сердечные заболевания являются основной причиной смерти в индустриальном мире», — говорит Карен Окорр, доктор философии, доцент Программы развития, старения и регенерации в Sanford Burnham Prebys. «И для большинства ситуаций — включая гипертрофию сердца — мы до сих пор не знаем первопричин».

Окорр, ее лаборатория и ее коллеги из Института Солка опубликовали результаты 1 августа 2024 года в журнале Cell Reports , показывающие, что белок, называемый коактиватором транскрипции, регулируемым CREB (CRTC), вероятно, является одним из основных источников гипертрофии сердца.

«Люди многое сделали, чтобы понять, как CRTC работает в нейронах и печени, но никто на самом деле не показал, что он функционирует в сердце», — говорит Кристиана Донди, доктор философии, научный сотрудник в лаборатории Ocorr и первый автор исследования. «Мы были полны решимости изменить это».

Исследовательская группа знала, что CRTC взаимодействует с ферментом под названием кальциневрин, который был связан с гипертрофией сердца в предыдущих исследованиях. Они начали с создания плодовых мушек, генетически модифицированных с неактивной формой гена, который несет в себе схему CRTC.

При тестировании сердечного ритма с помощью крошечных электродов и функции сердца с помощью высокоскоростной видеосъемки плодовые мушки без активного CRTC испытывали больше трудностей с восстановлением нормального сердечного ритма после стресса, чем обычные плодовые мушки. У модифицированных мух также были более тонкие сердечные мышцы с пониженной функцией, и они не могли эффективно циркулировать кровь.

«В дополнение к структурным дефектам, которые мы обнаружили у мух с системно выведенным геном CRTC, мы также увидели невероятное количество фиброза», — отмечает Окорр, старший автор исследования. «Мы почти никогда не видим этого в нормальных сердцах, так что это действительно поразило меня, потому что фиброз является отличительным признаком заболеваний сердца».

Чтобы убедиться, что эти наблюдения были связаны именно с недостатком CRTC в сердце, а не с более широким дефектом развития других клеток, который спровоцировал это явление, группа исследовала мух, у которых не вырабатывался белок CRTC только в сердце, в то время как другие ткани сохраняли выработку CRTC.

«Мы увидели очень похожие результаты с исследованиями с нашими мухами с нокаутом по всему телу, что помогло нам подтвердить, что изменения были специфичны для недостатка CRTC в сердце», — говорит Донди. Чтобы быть еще более уверенными, группа повторила эксперименты, устраняя CRTC только в клетках, окружающих сердце, называемых перикардиальными клетками, затем в нервной системе и, наконец, в жировом теле мухи, которое считается эквивалентом печени мухи. Но ни одна из этих манипуляций не оказала такого же воздействия на сердце, добавив еще больше веса к важной сердечной роли CRTC.

Помимо изучения последствий отсутствия CRTC в сердце, группа также исследовала, что произойдет, если сердце будет вырабатывать слишком много CRTC, что известно как сверхэкспрессия.

«Похоже, это две стороны одной структурной медали», — добавляет Окорр. «Без CRTC мышечные волокна в клетках сердца дезорганизуются. Между ними появляются большие промежутки, и тогда способность сердца сокращаться снижается».

«Если вы переэкспрессируете CRTC, вы получите противоположное. Вы получаете гораздо больше белков, чем обычно необходимо для сердца, и именно это делает его больше и вызывает гипертрофию. Хотя сердце больше, оно становится слишком мышечным и не функционирует так же хорошо, как нормальное сердце».

Помимо обнаружения нового агента, ответственного за гипертрофию сердца, наряду с хорошо известным ферментом кальциневрином, Донди, Окорр и их коллеги обнаружили белок, выработка которого контролируется CRTC и, вероятно, способствует возникновению пороков сердца, описанных в этой публикации.

«Мы проверили, как гены работали по-разному в сердцах при слишком малой или слишком большой активности CRTC», — говорит Донди. «После фильтрации тех, которые присутствуют в клетках сердца, мы сузили список до 15 генов».

Один из этих 15 генов — эквивалент человеческого гена Sarcalumenin плодовой мушки , который, как было обнаружено, был более активен, когда CRTC был сверхэкспрессирован, и менее активен, когда CRTC был подавлен. Когда исследователи предотвратили выработку этого белка, они наблюдали такие же эффекты на структуру и функцию сердца, как и в более ранних экспериментах, сосредоточенных на CRTC. Поскольку потеря этого белка привела к тому, что сердца стали тоньше, команда предложила назвать этот ген « thinman » .

«Это было еще одним доказательством того, что CRTC контролирует выработку „ тонкого человека “ у мух, а также, вероятно, саркалуменина у людей во время нормального поддержания работы сердца», — говорит Окорр. « Ген тонкого человека содержит инструкции для белков, участвующих в управлении уровнями кальция в клетках скелетных и сердечных мышц. Если что-то происходит с CRTC, то вы теряете саркалуменин или тонкого человека , и вы получаете перегрузку кальцием и дезорганизацию мышц. Наши исследования показывают, что связь CRTC- тонкого человека является новым путем в гипертрофии сердца , что является очень захватывающим новым открытием в области исследований сердца».

«Это открытие открывает массу возможностей для изучения этих сигнальных молекул и использования их в качестве мишеней для препаратов, предназначенных для лечения заболеваний сердца. Саркалуменин также связан с мышечной дистрофией , поэтому мы видим множество возможностей для расширения этой работы с целью поиска потенциальных методов лечения других заболеваний, помимо заболеваний сердца».