В случаях, когда рак смертелен, в 9 из 10 случаев виновником являются метастазы. Это когда первичная опухоль рассылает клетки, как семена, и проникает в другие органы тела. Хотя медицина достигла больших успехов в лечении первичных опухолей, она по-прежнему во многом бессильна перед лицом метастазов. В настоящее время не существует лекарств, которые предотвращают этот процесс.

Группа исследователей под руководством Андреаса Мура из кафедры биосистемной науки и техники в ETH Zurich в Базеле опубликовала в журнале Nature результаты, показывающие, как клетки колоректального рака колонизируют печень. Их выводы помогут разработать методы лечения, с помощью которых можно будет затормозить процесс метастазирования.

Молекулярный механизм стыковки разблокирован
Говорят, что рак метастазирует, когда клетки первичной опухоли отрываются и перемещаются по кровеносной системе в другие части тела. «Колоректальный рак метастазирует в печень из-за особенностей кровообращения», — говорит Мур.

Кровь сначала обогащается питательными веществами в кишечнике, прежде чем она попадает в печень, которая метаболизирует питательные вещества. Для клеток колоректального рака печень является последней остановкой. «Они попадают в капиллярную сеть печени», — говорит Мур.

Докторант Костанца Боррелли и другие члены команды Мура теперь показали, что клетки печени также играют большую роль в том, смогут ли раковые клетки, поселившиеся там, колонизировать свое новое место. Науке уже более века известно, что, подобно семенам растений в почве, раковые клетки зависят от своей среды, однако ранее было неизвестно, какие молекулярные механизмы играют здесь роль.

Используя сложные тесты на генетически модифицированных мышах, Мур и его команда обнаружили, что секрет кроется в определенных белках на поверхности клеток . Когда клетки печени имеют белок под названием Plexin-B2, а клетки колоректального рака имеют определенные белки из семейства семафоринов, клетки колоректального рака могут прикрепляться к клеткам печени.

Семена прорастают только на плодородной почве. Аналогично, распространяющиеся опухолевые клетки образуют метастазы в отдаленных органах только при соблюдении правильных условий. Кредит: ETH Zurich / Alice Casale

Указатели в нервной системе
Раковые клетки, имеющие на своей поверхности семафорины, особенно опасны, о чем свидетельствуют клинические исследования , на которые ссылаются исследователи Мура в своей статье. Данные исследования показывают, что колоректальный рак метастазирует в печень раньше и чаще, если опухоль имеет большое количество семафорина.

Плексин и его аналог семафорин ранее были известны научному сообществу по их функциям в нервной системе, где два белка направляют растущие нервные клетки и обеспечивают формирование ими правильных путей.

«Почему клетки печени также вырабатывают плексин и что этот белок делает в здоровой печени, не совсем ясно — и это нас чрезвычайно интересует», — говорит Мур. Другими словами, вопрос о его функции остается открытым.

Возврат к сидячему состоянию
Однако Мур и его команда обнаружили, что прямой контакт между плексином и семафорином запускает фундаментальные изменения в клетках колоректального рака. Чтобы отделиться от первичной опухоли , раковые клетки должны изменить свою идентичность: они освобождаются от поверхностного слоя кишечника или эпителия, разрывая свои тесные связи с соседними клетками.

Попав в кровоток, раковые клетки напоминают клетки соединительной ткани, называемой мезенхимой. Однако как только они находят свою новую нишу — благодаря плексину на некоторых клетках печени — раковые клетки возвращаются в свою малоподвижную форму.

«Происходит процесс эпителизации», — пишут исследователи в своей статье. Мур расширяет: «Вы можете заметить это сразу, если посмотрите на раковые клетки, поскольку они образуют инвагинации, похожие на складки или крипты в кишечнике».

Открытие исследователей окажет влияние не только на пациентов с колоректальным раком: дальнейшие тесты показали, что плексин также способствует образованию метастазов при меланоме и раке поджелудочной железы. Для Мура и его команды это ставит много новых исследовательских вопросов. Один из них особенно привлекает их внимание: когда раковые клетки собираются вместе, образуя опухоль, они также влияют на клетки в своем окружении.

«Раковые клетки создают свою собственную экосистему», — объясняет Мур.

Критический период времени
Если попытки подавить важнейшее взаимодействие между плексином и семафорином увенчаются успехом, то, возможно, удастся предотвратить возникновение новых опухолей раком в первую очередь. Это связано с тем, что на ранних стадиях, когда связи между клетками в этой экосистеме еще не прочно установились, метастазы опухолей особенно уязвимы, объясняет Мур.

Он уверен, что ответ кроется в этом «критическом периоде развития метастазов», хотя путь к любому потенциальному лечению еще долог.