Органоиды представляют собой сложный клеточный ландшафт рака поджелудочной железы.
Группа ученых под руководством исследователей из Мюнхенского технического университета (TUM) впервые вырастила опухолевые органоиды — трехмерные миниатюрные опухоли в лабораторных условиях, — которые имитируют различные структуры и характеристики рака поджелудочной железы.
Ученые исследовали, как различные опухолевые органоиды реагируют на известные и новые методы лечения. Это открывает дверь к разработке эффективных новых методов лечения. Работа опубликована в журнале Nature Biomedical Engineering .
Рак поджелудочной железы входит в число самых смертельных видов рака, с исключительно высоким уровнем смертности. Одной из причин является отсутствие эффективного лечения, поскольку различные раковые клетки в пределах одной опухоли могут очень по-разному реагировать на одну и ту же терапию . Клетки опухоли рака поджелудочной железы очень разнообразны не только с точки зрения их структуры, но и по связанным с ними злокачественным свойствам, например, насколько они агрессивны.
Клетки рака поджелудочной железы можно условно разделить на два основных подтипа: эпителиальные и мезенхимальные, в зависимости от их внешнего вида и молекулярного профиля. «Однако опухолевые клетки могут менять свою структуру и функцию в ходе болезни. Ранее было показано, что в пределах этих двух основных категорий существует широкий спектр различных проявлений. Они могут сильно различаться по своим биологическим характеристикам», — говорит Максимилиан Райхерт, профессор трансляционных исследований рака поджелудочной железы в университетской клинике TUM Klinikum rechts der Isar.
Сложность рака поджелудочной железы, воспроизведенная в лабораторных условиях
Группа под руководством Райхерта впервые воспроизвела морфологическую сложность скоплений клеток рака поджелудочной железы в лабораторных условиях. «Скопления опухолевых клеток в организме имеют форму желез с множеством протоковидных ответвлений. Когда отдельные опухолевые клетки изолируются и используются для выращивания искусственных 3D-скоплений клеток в лабораторных условиях, называемых органоидами, традиционный подход дает только сферические структуры. Они не имеют той же морфологии и свойств, что и опухолевые узелки в организме», — говорит Аристейдис Папаргириу, ведущий автор исследования.
«Теперь мы можем создавать органоиды, которые очень похожи на настоящие разветвленные клеточные скопления, обнаруженные в организме. Это позволяет нам впервые воспроизвести сложность рака поджелудочной железы в лабораторных условиях».
Органоид опухоли поджелудочной железы. Фото: Аристейдис Папаргириу / ТУМ.
Какие методы лечения работают? Разные органоиды реагируют по-разному
Команда использовала машинное обучение для классификации недавно выращенных органоидов на основе их морфологии в определенные группы для дальнейшего систематического анализа. «Мы выявили различные фенотипы в пределах двух подтипов: эпителиального и мезенхимального. Проще говоря, это группы в пределах одного подтипа опухоли, которые различаются по внешнему виду, а также по злокачественному поведению», — говорит Папаргириу.
Первоначально они работали с органоидами из опухолевых клеток мышей. «Например, «звездчатые органоиды» круглые в центре и сильно разветвленные к концам, в то время как «органоиды TEBBO» могут иметь толстые ветви с полым просветом и образованиями в виде конечных почек».
Фенотипы не только имеют заметно разный внешний вид, они также отличаются по способу пролиферации, по тому, как работают их метаболизмы, и по тому, как они ведут себя при недостатке кислорода, среди прочего. В частности, они по-разному реагируют на лечение. Так, например, звездообразные органоиды были устойчивы к химиотерапии, использованной в исследовании, но сильно пострадали от облучения.
Затем команде удалось применить технологию к опухолевым клеткам, взятым у пациентов с раком поджелудочной железы. В лаборатории они сгенерировали несколько фенотипов из этих клеток и протестировали их с помощью методов лечения, чтобы выявить слабые стороны раковых клеток.
Подходы к будущим методам лечения
Новые органоиды могут быть полезны при разработке новых методов лечения. Врачи могли бы применять методы лечения на более индивидуальной и целенаправленной основе, когда они знают конкретные фенотипы, встречающиеся у конкретного пациента, и как они реагируют на различные методы лечения.
Исследователи также используют второй подход, чтобы разработать более эффективные методы лечения на основе полученных знаний. «Очень сложно бороться с несколькими фенотипами опухолей одновременно. Если мы будем лечить их все одним и тем же лекарством, они могут отреагировать совершенно по-разному или избегать лечения, трансформируясь в другие фенотипы и становясь устойчивыми к терапии», — говорит Райхерт.
«Именно это натолкнуло нас на идею сначала уменьшить количество различных фенотипов в опухоли до тех пор, пока в идеальном случае не останется лишь небольшое их количество, которое больше не будет меняться. Затем на втором этапе можно будет разработать терапию для этих оставшихся немногих фенотипов и бороться с ними целенаправленно».
Исследователи проверили этот подход на недавно разработанных органоидах, добавляя различные препараты. Некоторые фенотипы были подавлены, в то время как другие трансформировались в родственные фенотипы или развивались в новые. Как и предполагалось, в итоге осталось только два основных фенотипа, которые больше не менялись. В будущем исследователи планируют найти вещества, которые можно будет использовать для лечения этих сохраняющихся фенотипов, и далее развивать подход.