Найдена мишень для лечения рака поджелудочной железы
Группа ученых из Института биохимии Кильского университета нашла способ ингибировать функцию белка MYC, вызывающего опухоли. Это можно использовать для разработки новых лекарств.
Гены MYC и полученные белки являются ключевыми факторами многих видов рака. «Это действительно один из самых важных, если не самый важный онкоген у людей», — сказал профессор Элмар Вольф, директор Института биохимии медицинского факультета Кильского университета (CAU).
Вот почему исследователи по всему миру ищут возможные способы отключения этого гена рака, чтобы разработать новые подходы к лечению рака. Однако ни один ингибитор пока не достиг клинического применения.
Поскольку трудно напрямую воздействовать на MYC, рабочая группа Вольфа ищет косвенный подход через необходимых партнеров по связыванию. Это связано с тем, что функция MYC, способствующая развитию рака, передается через связывание с другими белками. Вольф и его команда определили одного из этих важных партнеров по связыванию в клеточной культуре и животных моделях рака поджелудочной железы.
Работа, опубликованная в журнале Gut , демонстрирует, что только очень немногие партнеры по связыванию MYC важны для прогрессирования рака поджелудочной железы. Одним из них является белок RUVBL1.
«Отсутствие этого белка ограничивало рост опухолевых клеток рака поджелудочной железы больше всего по сравнению с другими исследованными партнерами связывания», — пояснил первый автор Маркус Фогт, докторант рабочей группы Вольфа. Отключение RUVBL1 привело к значительному уменьшению размера опухолей в поджелудочной железе и миграции иммунных клеток в опухоль.
Онкоген MYC требует белок RUVBL1 для своей функции, способствующей развитию рака.
Этому открытию предшествовала обширная работа. Во-первых, масс-спектрометрия использовалась для определения того, какие белки связываются с MYC. Результатом стали 90 белков.
Каждый из этих 90 партнеров по связыванию затем был исследован, чтобы определить, какой из них важен для роста опухоли. С этой целью исследователи сконструировали системы, в которых один из этих белков был генетически выключен.
Этот скрининг проводился как на культивируемых раковых клетках, так и на животной модели рака поджелудочной железы (PDAC). Исследование на животной модели было решающим.
«Это потому, что многие партнеры по связыванию MYC оказались важными для культивируемых клеток PDAC, но не in vivo», — подчеркнул Фогт. Лучшим совпадением оказался белок RUVBL1, сказал Фогт. Затем его более подробно проанализировали в клеточной культуре.
Затем на животных моделях проверялось, действительно ли отключение RUVBL1 замедляет рост опухоли или же существующие опухоли вообще регрессируют.
«В основном мы использовали генетические методы, чтобы предотвратить выработку этого белка. И это имело терапевтический эффект. Опухоли регрессировали, а иммунная система активировалась», — пояснил Вольф.
Он подозревает, что эффективность основана на том факте, что иммунные клетки мигрируют в опухоль. Опухоли поджелудочной железы у мышей, как и у людей, содержат лишь несколько иммунных клеток и поэтому считаются иммунологически «холодными».
Соответственно, большинство пациентов с раком поджелудочной железы не получают пользы от иммунотерапии. Вольф сказал: «Мы подозреваем, что препараты, нацеленные на ось MYC-RUVBL1, могут сделать опухоли поджелудочной железы восприимчивыми к иммунотерапии».
Выключение RUBVL1 приводит к уменьшению опухоли
Данные по человеческим опухолям подтверждают важность белка при раке поджелудочной железы. Согласно этим данным, уровень белка RUVBL1 повышен в опухолях по сравнению с нормальной, здоровой тканью. И он следует уровню экспрессии MYC.
«Есть опухоли, которые имеют сравнительно мало RUVBL1, и в то же время они также имеют мало MYC. Опухоли, которые имеют много RUVBL1, также имеют много MYC». Кроме того, RUVBL1, по-видимому, является индикатором агрессивности опухоли, поскольку смертность выше в опухолях с большим количеством RUVBL1, чем в опухолях с малым количеством RUVBL1.
Ученые убеждены, что RUVBL1 является хорошей мишенью для лекарств против рака поджелудочной железы . В проекте Collaborative Research Center/Transregio 387 «Функционализация системы убиквитина против рака — UbiQancer», который только что был одобрен Немецким исследовательским фондом (DFG), они будут продвигать разработку активных веществ.
Новый совместный исследовательский центр с участием Института биохимии Кильского университета
Целью исследования является содействие разработке принципиально новых препаратов против рака. Основное внимание уделяется белку убиквитину и процессам, связанным с убиквитином. Убиквитин характеризуется тем, что он может присоединяться к другим целевым белкам, например, RUVBL1, множеством способов и модифицировать его различными способами.
Это позволяет убиквитину выполнять различные функции, например, в деградации белка, в регуляции клеточного цикла, в транспорте клеточного белка или в активации и инактивации ферментов. Профессор Элмар Вольф возглавляет два подпроекта SFB/TRR 387.