Новое открытие показывает, что TRP14 является важнейшим ферментом для метаболизма цистеина и устойчивости к болезням
Новое исследование, недавно опубликованное в журнале EMBO Journal исследователями из кафедры медицинской биохимии и биофизики Каролинского института (Швеция) в сотрудничестве с несколькими другими исследовательскими группами, привлекло внимание к ферменту TRP14 (также называемому TXNDC17), открыв его фундаментальную роль в восстановлении цистина до цистеина, что является важным процессом для различных форм жизни.
Исследовательская группа обнаружила, что TRP14 (белок, родственный тиоредоксину, 14 кДа, также называемый TXNDC17 по домену тиоредоксин, содержащему 17) является ферментом, ограничивающим скорость внутриклеточного восстановления цистеина, что является критическим этапом в обеспечении клеток цистеином .
Эта аминокислота необходима не только для синтеза белка , но и для выработки глутатиона — тиолсодержащей низкомолекулярной молекулы, присутствующей в высоких концентрациях в клетках и обеспечивающей восстановительные эквиваленты, поддерживающие защиту от окислительного повреждения и конъюгацию токсичных метаболитов.
Некогда загадочный фермент приобретает известность
«Долгое время TRP14 не имел четкой функции, приписанной ему», — говорит доктор Марти-Андрес, ведущий автор исследования. «Наше исследование не только проясняет его роль в метаболизме цистеина, но и может помочь объяснить его эволюционную консервацию у разных видов».
«Я считаю, что наши результаты открывают новые пути к пониманию того, как клетки сохраняют свою жизнеспособность и защищают себя от окислительного стресса».
Исследование также показало, что при дефиците TRP14 клетки переключаются на путь транссульфурации, синтезируя цистеин из метионина, что подчеркивает адаптивный механизм, обеспечивающий доступность цистеина.
Связь метаболизма цистеина с болезнями
Результаты, по-видимому, имеют широкие биомедицинские последствия. Генетическая делеция txndc17 у мышей показала защиту от воспаления во время острого панкреатита, что указывает на прямую связь между метаболизмом цистеина и заболеванием.
«Это может стать основой для новых стратегий лечения заболеваний, связанных с метаболизмом цистеина», — отмечает профессор Арнер, один из авторов-корреспондентов. «Защитные эффекты, наблюдаемые у мышей, лишенных TRP14 во время острого панкреатита, особенно многообещающи, поскольку они могут намекнуть на новые принципы лечения заболеваний, связанных с воспалением».
Многовидовое исследование
Подход команды был всеобъемлющим, охватывающим от червей до людей. «Мы использовали как генетические, так и патофизиологические и биохимические методы для анализа функций TRP14», — объясняет профессор Арнер. «В совокупности наши выводы в клеточных культурах и целых организмах, таких как черви и мыши, были весьма показательными».
У C. elegans отсутствие TRP14 повлияло на рост и способность справляться с клеточным стрессом. У мышей была оценена роль фермента в остром панкреатите и его регуляция протеома в поджелудочной железе. В клетках человека TRP14 был идентифицирован как фермент, ограничивающий скорость, участвующий в восстановлении цистина. Результаты, полученные на этих трех видах животных, подтвердили друг друга и дали более полное представление о клеточных функциях TRP14.
Движение в будущее
Последствия этого исследования потенциально далеко идущие, поскольку TRP14 рассматривается как возможная терапевтическая цель для патофизиологических состояний, связанных с метаболизмом цистеина. Следующие шаги могут быть направлены на лучшее понимание роли TRP14 в путях гибели клеток или реакциях на лекарства, особенно в терапии рака.
«Следующий шаг для нас — изучить, как мы можем применить наше понимание TRP14 для модуляции результатов различных методов лечения рака», — говорит доктор Марти-Андрес. «Наша цель — перенести эти знания с лабораторного стола к постели больного, где они потенциально могут в конечном итоге реально изменить жизнь пациентов».
По мере продолжения исследований сотрудничество между врачами, специалистами по вычислительной химии и различными экспертами должно сыграть решающую роль в потенциальном воплощении этих результатов в клинические приложения.
«По мере продвижения вперед мы с волнением ждем открывшихся возможностей», — размышляет профессор Арнер. «Может ли модуляция TRP14 повысить эффективность различных форм химиотерапии или бороться с лекарственной устойчивостью? Вот что мы стремимся выяснить».