Исследователи картируют последствия всех потенциальных изменений в ключевых генах рака
Исследователи из Института Фрэнсиса Крика составили карту всех возможных последствий изменений в гене, подавляющем опухоль, называемом VHL, что стало первым шагом в масштабном исследовательском проекте по выявлению последствий десятков тысяч генетических вариаций в генах, связанных с раком.
Эта карта VHL может помочь врачам определить, какие пациенты подвержены риску развития рака почки или могут реагировать на определенные препараты.
Генетические изменения или варианты происходят, когда один или несколько строительных блоков в ДНК изменяются. Как приобретенные, так и унаследованные варианты в гене VHL могут увеличить риск рака почки. Но у многих людей диагностируются «варианты неизвестного значения» в VHL, и они не знают, что это означает для их риска рака.
В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature Genetics , ученые из Института Крика использовали новый метод, называемый насыщающим редактированием генома, для отслеживания функции более 2000 различных вариантов VHL в клетках человека с течением времени.
Они измерили, сколько клеток выжило при каждом варианте VHL, а затем им дали «балл функции»: чем ниже балл, тем опаснее вариант.
Большинство проанализированных вариантов VHL не повлияли на выживаемость клеток, что говорит о том, что люди с этими вариантами могут не иметь значительно более высокого риска. Однако другие варианты впервые оказались дефектными, что означает, что пациентам с этими вариантами теперь может быть предложен регулярный скрининг для снижения риска рака.
Наиболее вредные варианты вызывали гибель клеток. Команда обнаружила, что дефектный ген VHL увеличивал активность другого гена, называемого HIF. Этот ген необходим для выживания клеток в условиях низкого содержания кислорода, но слишком большое количество белка HIF может вызывать опухоли.
Удаление HIF из клеток с мутациями VHL позволило сохранить клетки живыми, что свидетельствует о том, что негативные эффекты VHL зависят от HIF.
Belzutifan, препарат, который ингибирует белок HIF, работает только для людей с мутациями, влияющими на количество HIF, присутствующего в клетках. Система подсчета, разработанная командой Crick, может идентифицировать людей с мутациями VHL, которым лечение belzutifan принесет пользу.
Наконец, исследователи сравнили свою систему оценки с общедоступными базами данных по раку почки и обнаружили, что их метод позволяет со 100% точностью предсказывать вызывающие рак варианты, ранее выявленные в клинике.
Грег Финдли, руководитель группы Лаборатории функций генома в Институте Крика, сказал: «Многим людям говорят, что у них есть «вариант неизвестного значения» в гене VHL, и они не знают, как это влияет на риск развития рака. Наш показатель функции варианта может стать клинически полезным тестом для категоризации пациентов».
«На самом деле мы показываем, что у пациентов с самыми низкими показателями вариантов VHL, как правило, чаще всего развивается рак почки. Сейчас мы работаем над тем, чтобы применить этот метод к большему количеству генов, чтобы предоставить этот уровень диагностической точности большему количеству людей».
Меган Бакли, первый автор и нынешняя аспирантка Кембриджского университета, отметила: «Благодаря тонкой настройке метода редактирования генома с насыщением мы показали, что относительно простой тест может определить, как различные мутации VHL влияют на клетки человека».
«Удивительно, но многие варианты, потенциально связанные с раком, получили нейтральные оценки в этом тесте, что говорит о том, что система подсчета баллов может прояснить для пациентов, находящихся в подвешенном состоянии, что означает их диагноз VHL».
В настоящее время лаборатория работает с Cancer Dynamics Laboratory в Crick, чтобы отслеживать, насколько хорошо оценка функции может предсказывать рост опухоли и ответ на лечение у пациентов с мутациями VHL. Они также работают с Wellcome Sanger Institute и The Institute of Cancer Research, London, чтобы сопоставить все эффекты вариантов в 15 других генах риска рака .