Ученые выявили тысячи вариантов генов с высоким риском развития рака
Ученые выявили более 5000 генетических вариантов, которые способствуют развитию некоторых видов рака, а также потенциальную терапевтическую цель для лечения или даже предотвращения развития этих видов рака.
Исследователи из Института Уэллкома Сэнгера и их коллеги из Института исследований рака в Лондоне и Кембриджского университета оценили влияние на здоровье всех возможных генетических изменений в гене «защиты от опухолей» BAP1. Они обнаружили, что около пятой части этих возможных изменений были патогенными, значительно увеличивая риск развития рака глаз, слизистой оболочки легких, мозга, кожи и почек.
Результаты , опубликованные сегодня (5 июля) в Nature Genetics , находятся в свободном доступе , так что врачи могут немедленно использовать их для диагностики пациентов и выбора наиболее эффективных методов лечения для них. Важно то, что, поскольку были оценены все возможные варианты, результаты приносят пользу людям из разных этнических групп, которые исторически были недостаточно представлены в генетических исследованиях.
Команда также обнаружила связь между определенными разрушительными вариантами BAP1 и более высокими уровнями IGF-1, гормона и фактора роста. Это открытие открывает дверь к разработке новых лекарств, которые могли бы подавлять эти вредные эффекты , потенциально замедляя или предотвращая прогрессирование некоторых видов рака.
Белок BAP1 действует как мощный супрессор опухолей в организме, защищая от рака глаз, легких, мозга, кожи и почек. Унаследованные варианты, которые нарушают белок, могут увеличить риск развития этих видов рака в течение жизни человека до 50%, что обычно происходит в среднем возрасте.
Раннее обнаружение этих вариантов с помощью генетического скрининга может направлять профилактические меры , значительно повышать эффективность лечения и улучшать качество жизни затронутых лиц. Однако до сих пор было ограниченное понимание того, на какие конкретные генетические изменения в BAP1 следует обращать внимание, особенно на редкие варианты, которые вызывают его сбои и способствуют росту рака.
Исследователи из Института Сенгера и их коллеги из Института исследований рака и Кембриджского университета протестировали 18 108 изменений ДНК в гене BAP1, искусственно изменяя генетический код человеческих клеток, выращенных в чашке Петри, в процессе, известном как «редактирование генома методом насыщения».
Они определили, что 5665 из этих изменений были вредными и нарушали защитные эффекты белка. Анализ данных UK Biobank подтвердил, что у людей, являющихся носителями этих вредных вариантов BAP1, вероятность диагностирования рака на 10% выше, чем у населения в целом.
Команда также обнаружила, что у людей с вредными вариантами BAP1 в крови повышен уровень IGF-1 — гормона, связанного как с ростом рака, так и с развитием мозга. Даже у людей без рака наблюдались повышенные уровни, что говорит о том, что IGF-1 может быть целью для новых методов лечения, чтобы замедлить или предотвратить определенные виды рака.
Дальнейший анализ выявил, что вредные варианты BAP1 и более высокие уровни IGF-1 связаны с худшими результатами у пациентов с увеальной меланомой, что подчеркивает потенциал использования ингибиторов IGF-1 в терапии рака .
Примечательно, что этот метод позволяет профилировать все возможные варианты BAP1 из различных популяций, а не только те, которые распространены в европейских клинических записях, что помогает решить проблему недостаточной представленности неевропейских популяций в генетических исследованиях .
Доктор Эндрю Уотерс, первый автор исследования в Институте Уэллкома Сенгера, сказал: «Предыдущие подходы к изучению того, как варианты влияют на функцию генов, были очень мелкомасштабными или исключали важные контексты, которые могут влиять на их поведение.
«Наш подход дает истинную картину поведения генов, позволяя проводить более масштабные и сложные исследования генетических вариаций. Это открывает новые возможности для понимания того, как эти изменения вызывают заболевания».
Профессор Клэр Тернбулл, клинический руководитель исследования, профессор трансляционной генетики рака в Институте исследований рака в Лондоне и консультант по клинической генетике рака в Королевском фонде здравоохранения Марсдена, сказала: «Это исследование может означать более точную интерпретацию генетических тестов, более раннюю диагностику и улучшение результатов для пациентов и их семей».
Доктор Дэвид Адамс, старший автор исследования в Институте Уэллкома Сэнгера, сказал: «Мы хотим гарантировать, что жизненно важные генетические идеи будут доступны и актуальны для всех людей, независимо от их происхождения. Наша цель — применить эту технику к более широкому спектру генов, потенциально охватывая весь геном человека в следующем десятилетии с помощью Атласа эффектов вариантов».