Объединение геномики и метаболизма позволило идентифицировать долгожданный митохондриальный переносчик холина
Многопрофильная исследовательская группа разработала платформу для изучения функций генов, участвующих в метаболизме — совокупности всех химических реакций, поддерживающих жизнь.
Исследователи использовали новую платформу GeneMAP (Gene-Metabolite Association Prediction), чтобы идентифицировать ген, необходимый для митохондриального транспорта холина. Ресурс и полученные результаты были опубликованы 8 июля в журнале Nature Genetics .
«Мы стремились получить представление о фундаментальном вопросе: «Как генетическая изменчивость определяет нашу «химическую индивидуальность» — унаследованные различия, которые делают нас биохимически уникальными?» — сказал Эрик Гамазон, доктор философии, доцент кафедры медицины в отделении генетической медицины Медицинского центра Университета Вандербильта. Гамазон является старшим и соавтором исследования совместно с Киванчем Бирсоем, доктором философии из Рокфеллеровского университета.
Метаболические реакции играют важную роль в усвоении питательных веществ, производстве энергии , утилизации отходов и синтезе клеточных строительных блоков, включая белки, липиды и нуклеиновые кислоты. Около 20% генов, кодирующих белки, предназначены для метаболизма, включая гены, кодирующие транспортеры малых молекул и ферменты, сказал Гамазон.
Нарушения метаболических функций связаны с целым рядом расстройств, включая нейродегенеративные заболевания и рак.
«Несмотря на десятилетия исследований, многим метаболическим генам до сих пор не хватает известных молекулярных субстратов. Проблема отчасти обусловлена огромным структурным и функциональным разнообразием белков», — сказал Гамазон.
Для обнаружения функций для «сиротских» транспортеров и ферментов — белков с неизвестными субстратами — исследователи разработали платформу обнаружения GeneMAP. Они использовали наборы данных из двух независимых крупномасштабных исследований ассоциаций человеческого метаболома по всему геному/транскриптому и продемонстрировали с помощью проверки in silico, что GeneMAP может идентифицировать известные ассоциации генов и метаболитов и открывать новые.
Кроме того, они показали, что метаболические сети, полученные с помощью GeneMAP, можно использовать для определения биохимической идентичности неохарактеризованных метаболитов.
Для экспериментальной проверки новых ассоциаций генов и метаболитов исследователи выбрали свою лучшую находку (SLC25A48-холин) и провели биохимические исследования in vitro. SLC25A48 — это митохондриальный транспортер, не имеющий определенного субстрата для транспорта. Холин — это необходимое питательное вещество, используемое в многочисленных метаболических реакциях и в синтезе липидов клеточных мембран.
Исследователи показали, что SLC25A48 является генетическим детерминантом уровня холина в плазме. Они также провели анализы поглощения радиоактивного митохондриального холина и эксперименты по изотопному отслеживанию, чтобы продемонстрировать, что потеря SLC25A48 ухудшает транспорт холина в митохондриях и синтез холина ниже по течению, метаболита бетаина.
Они также исследовали последствия взаимосвязи между SLC25A48 и холином на медицинский феномен человека (симптомы, признаки и заболевания, перечисленные в электронных медицинских картах) с использованием крупномасштабных биобанков (UK Biobank и BioVU). Они выявили восемь ассоциаций заболеваний.
«Что интересно в этом исследовании, так это его междисциплинарный характер — сочетание геномики и метаболизма для выявления долгожданного митохондриального переносчика холина », — сказал Гамазон.
«Мы считаем, что, учитывая обширные исследования in silico по проверке независимых наборов данных и экспериментальные исследования, подтверждающие принцип, наш подход может помочь идентифицировать субстраты широкого спектра ферментов и транспортеров, а также «десиротизировать» эти метаболические белки».
Бирсой — доцент кафедры Чепмена-Перельмана, руководитель лаборатории метаболической регуляции и генетики в Университете Рокфеллера, а также стипендиат Фонда Сирла и Пью-Стюарта.