Исследователи идентифицируют молекулу как потенциальное средство лечения синдрома Ангельмана
Синдром Ангельмана — редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене UBE3A, унаследованном по материнской линии, и характеризующееся плохим контролем мышц, ограниченной речью, эпилепсией и умственными расстройствами. Хотя лекарства от этого состояния не существует, новое исследование в Медицинской школе Университета Северной Каролины готовит почву для его создания.
Доктор философии Бен Филпот, заслуженный профессор биологии и физиологии клетки имени Кенана в Медицинской школе Университета Северной Каролины и заместитель директора Нейробиологического центра Университета Северной Каролины, и его лаборатория выявили небольшую молекулу, которая может быть безопасной, неинвазивной и способной «включать» спящую копию гена UBE3A, унаследованную от отца, во всем мозге, что приведет к правильному функционированию белков и клеток, что представляет собой своего рода генную терапию для людей с синдромом Ангельмана.
«Это соединение, которое мы идентифицировали, показало отличное усвоение в развивающемся мозге животных моделей», — сказал Филпот, ведущий эксперт по синдрому Ангельмана. «Нам еще предстоит проделать большую работу, прежде чем мы сможем начать клинические испытания, но эта небольшая молекула обеспечивает прекрасную отправную точку для разработки безопасного и эффективного лечения синдрома Ангельмана».
Но эти результаты, опубликованные в Nature Communications , знаменуют собой важную веху в этой области, по словам Марка Зилки, заслуженного профессора биологии и физиологии клетки в Медицинской школе UNC и директора Нейробиологического центра UNC. Ни одно другое соединение малых молекул пока не продемонстрировало таких перспектив для Angelman, добавил он.
В отличие от других заболеваний одного гена, таких как кистозный фиброз и серповидноклеточная анемия, синдром Ангельмана имеет уникальный генетический профиль. Исследователи обнаружили, что у детей с этими заболеваниями отсутствует материнская унаследованная копия гена UBE3A, в то время как отцовская унаследованная копия гена UBE3A остается спящей в нейронах, как и у нейротипичных людей.
Обычно UBE3A помогает регулировать уровни важных белков; отсутствие рабочей копии приводит к серьезным нарушениям развития мозга.
По причинам, которые не совсем ясны, отцовская копия UBE3A обычно «выключена» в нейронах по всему мозгу. Таким образом, когда материнская копия гена UBE3A мутирует, это приводит к потере белка UBE3A в мозге. Филпот и другие исследователи предположили, что включение отцовской копии UBE3A может помочь в лечении этого состояния.
Доктор Ханна Вихма, научный сотрудник лаборатории Филпота и первый автор исследования, и ее коллеги провели скрининг более 2800 малых молекул из хемогенетической библиотеки Pfizer, чтобы определить, можно ли эффективно включить отцовский UBE3A в моделях мышей с синдромом Ангельмана.
Исследователи генетически модифицировали мышиные нервные клетки с помощью флуоресцентного белка , который светится, когда включается отцовский ген UBE3A. После обработки нейронов более чем 2800 малыми молекулами в течение 72 часов, исследователи сравнили тысячи обработанных клеток с клетками, обработанными топотеканом, известной малой молекулой, которая может включать отцовский ген UBE3A, но не имела терапевтической ценности в моделях состояния на животных.
(S)-PHA533533, соединение, которое ранее было разработано как противоопухолевое средство, заставило нейроны выражать флуоресцентное свечение, которое соперничало с вызываемым топотеканом, что означает, что его эффект был достаточно мощным, чтобы успешно включить отцовский UBE3A.
Исследователи смогли подтвердить те же результаты, используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные от людей с синдромом Ангельмана, что свидетельствует о том, что это соединение имеет клинический потенциал.
Кроме того, исследователи заметили, что (S)-PHA533533 обладает превосходной биодоступностью в развивающемся мозге, то есть он легко достигает своей цели и остается там. Это примечательно тем, что предыдущие генетические терапии синдрома Ангельмана имели более ограниченную биодоступность.
«Ранее мы показали, что топотекан, ингибитор топоизомеразы, имел очень низкую биодоступность в мышиных моделях», — сказал Вихма. «Мы смогли показать, что (S)-PHA533533 имел лучшее усвоение и что та же самая маленькая молекула могла быть транслирована в нервные клетки человеческого происхождения, что является огромным открытием. Это означает, что он или похожее соединение имеет настоящий потенциал в качестве лечения для детей».
Хотя (S)-PHA533533 подает надежды, исследователи все еще работают над определением точной цели внутри клеток, которая вызывает желаемые эффекты препарата. Филпоту и коллегам также необходимо провести дополнительные исследования для уточнения медицинской химии препарата, чтобы гарантировать, что соединение — или другая его версия — безопасно и эффективно для будущего использования в клинических условиях.
«Маловероятно, что это будет именно то соединение, которое мы отправим в клинику», — сказал Филпот. Вместе с химиками-медиками из лаборатории доктора философии Джеффа Обэ лаборатория Филпота работает над выявлением похожих молекул с улучшенными лекарственными свойствами и профилями безопасности. «Однако это дает нам соединение, с которым мы можем работать, чтобы создать еще лучшее соединение, которое можно будет отправить в клинику».