Малые молекулы стимулируют тренированный иммунитет, открывая новый подход к борьбе с болезнями
Вакцины обеспечивают передовую защиту от опасных вирусов, обучая адаптивные иммунные клетки распознавать и бороться с определенными патогенами.
Но врожденные иммунные клетки — первые реагирующие на любого телесного захватчика — не имеют такой специфической долговременной памяти. Тем не менее, ученые обнаружили, что они могут перепрограммировать эти клетки, чтобы они работали еще лучше, потенциально борясь с сезонными бедствиями, такими как простуда или даже новыми вирусными заболеваниями, от которых еще не разработаны вакцины.
Группа специалистов Школы молекулярной инженерии имени Притцкера (PME) Чикагского университета обнаружила несколько кандидатов на малые молекулы, которые вызывают этот обученный иммунитет без потенциальных побочных эффектов, характерных для других методов.
По иронии судьбы, они обнаружили, что несколько из главных кандидатов — стероиды, класс препаратов, которые, как известно, подавляют иммунную систему, а не усиливают ее.
«Это открыло совершенно новое направление исследований в нашей лаборатории», — сказал профессор Аарон Эссер-Кан, который руководил исследованием вместе с аспирантом Райли Найтом. «Многие из найденных нами молекул уже одобрены FDA для других методов лечения, что делает это перспективным терапевтическим направлением».
Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Идея тренированного иммунитета появилась с тех пор, как ученые обнаружили, что у младенцев, которым была сделана прививка БЦЖ — живая ослабленная вакцина от туберкулеза, — в целом наблюдался гораздо более низкий уровень смертности. В конце концов ученые выяснили, что эта вакцина также обеспечивает неспецифическую защиту от других инфекций и даже может предотвращать или лечить рак.
Тренированный иммунитет — эпигенетическая и метаболическая перестройка иммунных клеток — родился, но не без проблем. Ученые также обнаружили, что тренированный иммунитет, если его не контролировать, может также привести к аутовоспалительным заболеваниям, таким как атеросклероз.
Неожиданный набор кандидатов на роль малых молекул
В лаборатории Эссер-Кана Найт решил выяснить, могут ли какие-либо малые молекулы — препараты, которые могут легко проникать в клетки — также вызывать тренированный иммунитет. Такой подход позволит ученым быть более целенаправленными и конкретными в обучении, обходя необходимость первоначальной активации иммунитета.
Работая с Центром клеточного скрининга Чикагского университета, Найт провел скрининг 2000 малых молекул на живых клетках и проверил уровень цитокинов, вырабатываемых иммунными клетками . Цитокины — это небольшие белки, которые при высвобождении подают сигнал иммунной системе организма о необходимости приступить к работе.
То, что обнаружила команда, удивило их: 13 из 24 основных низкомолекулярных соединений , которые производили больше всего цитокинов, были глюкокортикоидами, классом стероидов. Например, гидрокортизон и преднизолон относятся к этой группе.
Однако известно, что эти стероиды подавляют определенные функции иммунной системы, например, воспаление.
«Я сам сначала не поверил», — сказал Найт. Но когда команда протестировала семь лучших кандидатов, включая два стероида, на мышиной модели , они получили те же результаты. После получения малых молекул мышиным моделям сделали инъекцию, чтобы вызвать воспаление. Маломолекулярные стероиды вызвали в четыре-шесть раз больше цитокинов, чем обычно, и при этом не вызвали дальнейшей воспалительной реакции.
«Это было действительно поразительно — получить такой усиленный ответ», — сказал Найт. Команда также обнаружила, что эта иммунная тренировка зависит от гликолиза — процесса, в котором клетка расщепляет глюкозу для производства энергии.
Новое направление исследований
Результаты открыли несколько новых направлений исследований в лаборатории. Члены команды сейчас проводят исследования того, как эти соединения могут улучшить реакцию на вакцины и предотвратить метастазы рака. Другие работают над тем, чтобы понять, как эти стероиды работают с иммунной системой, и как такие стероиды могут быть доставлены непосредственно в целевые области тела с помощью наночастиц.
«Теперь мы более чем вдвое увеличили количество известных соединений, о которых сообщается, что они вызывают тренированный иммунитет», — сказал Эссер-Кан. «Это потенциально новые инструменты в нашем подходе к лечению болезней».
Среди других авторов — Эллен Кеттер, Тревор Унг, Адам Вайс, Джайну Аджит, Цин Чэнь, Цзинцзин Шэнь, Ка Ман Ип, Чунь-и Чианг и Луис Баррейро.