Первая в мире терапия CAR-T-клетками для ребенка с волчанкой
В июне 2023 года Уреса А. (которой тогда было 15 лет) получила CAR-T-клетки в Университетской клинике Эрлангена. Лечение было последним средством для замедления системной красной волчанки (СКВ), которая является серьезным аутоиммунным заболеванием, поражающим организм Уресы и внезапно и серьезно повлиявшим на ее способность вести нормальную жизнь.
«Спустя год после лечения я чувствую себя так же хорошо, как и до постановки диагноза, за исключением нескольких простуд», — говорит Уреса сегодня.
Эта процедура была необычной, поскольку клетки CAR-T ранее использовались только при лейкемии или лимфоме и в исследованиях на взрослых с некоторыми запущенными аутоиммунными заболеваниями. Эти клетки ранее никогда не использовались для лечения детей с аутоиммунными заболеваниями.
Девочка, которой сейчас 16 лет, стала первым ребенком с СКВ, получившим иммунотерапию в рамках индивидуальной попытки лечения в Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI) в Universitätsklinikum Erlangen. Лечебная группа в Эрлангене теперь опубликовала результаты этого успешного лечения в журнале The Lancet .
«Тот факт, что мы ввели CAR-T-клетки при аутоиммунном заболевании, является чем-то особенным, поскольку ранее это было разрешено только для определенных запущенных типов рака», — объясняет доктор Тобиас Крикау, детский ревматолог отделения педиатрии и подростковой медицины в Университетской клинике Эрлангена.
«Поскольку СКВ Уресы прогрессировала все быстрее, несмотря на все принимаемые ею лекарства, перед нами встал вопрос, следует ли нам вводить ребенку эти иммунные клетки , модифицированные в лаборатории. Насколько нам известно, это нестандартное лечение аутоиммунного заболевания у ребенка никогда не применялось нигде в мире», — говорит старший врач Крикау.
Это лечение включает в себя удаление некоторых иммунных клеток (Т-клеток) у пациента перед инфузией клеток CAR-T и оснащение этих клеток химерным антигенным рецептором (CAR) в специальной чистой лаборатории. Затем эти клетки CAR-T вводятся пациентам и прикрепляются к повреждающим аутореактивным В-клеткам в их крови и уничтожают их. Это приводит к «перезагрузке» иммунной системы.
Симптомы Уресы начались осенью 2022 года с мигреней, истощения, болей в суставах и мышцах и красной сыпи в виде бабочки на лице, типичной для волчанки. У нее была высокая температура, недостаточно красного пигмента крови и сниженный уровень определенных белков, которые играют роль в иммунном ответе, а также более высокий уровень аутоантител, специфичных для волчанки, которые атаковали ее здоровые ткани. Диагноз СКВ был подтвержден во внешней клинике.
Последовало несколько курсов лечения различными препаратами. Однако они атаковали печень Уресы. Несмотря на интенсивное лечение, ее состояние ухудшилось, а также ухудшились показатели почек. Заболевание почек, известное как волчаночный нефрит, встречается у более чем 50% пациентов с СКВ.
Хотя СКВ не так распространена у детей, как у взрослых, у детей болезнь часто протекает более агрессивно. Доступные в настоящее время методы лечения чаще связаны с осложнениями и серьезными побочными эффектами.
Доктор Крикау, детский ревматолог, в конце 2022 года окончательно взял Уресу в качестве пациента. «Мы начали с таблеток и ежемесячных внутривенных инъекций, одобренных для детей, с целью подавления ее сверхактивной иммунной системы», — объясняет он.
«Но функция ее почек быстро ухудшилась. Ее почки не могли выводить жидкость из организма, и у Уресы развилась сильная задержка воды, из-за которой ее ноги, руки, ступни и лицо распухли. У нее также поднялось артериальное давление».
С марта 2023 года она проводила больше времени в больнице, чем дома. «Совместно с отделением детской нефрологии мы попробовали использовать высокоиммуносупрессивный тип химиотерапии, который может помочь при остром иммунологическом заболевании почек, но ее состояние не улучшилось», — говорит Тобиас Крикау.
В течение нескольких месяцев врачам пришлось наблюдать, как «волчанка вышла из-под контроля», как говорит доктор Крикау. «У нашей пациентки в организме было огромное количество воспалительных мессенджеров. Мы попытались вымыть из ее крови вредоносные аутоантитела с помощью плазмафереза — каждый день в течение двух недель».
Но почки Уресы продолжали ухудшаться, пока они окончательно не отказали, и ей пришлось начать диализ. Уреса, которая родом из Верхней Франконии, к тому времени уже постоянно находилась в больнице, изолированная от друзей и семьи, что плохо на ней сказалось. «Я не люблю больницы, я просто не хотела там больше находиться», — вспоминает она.
«Мне больше нечего ей дать»
Доктор Крикау дошел до предела в том, что касается вариантов лечения. «Мне больше нечего ей дать» — вот что сказал доктор Крикау команде отделения детской онкологии, когда обратился к ним с идеей попробовать терапию CAR-T-клетками.
«До сих пор этот тип иммунотерапии использовался только у детей, больных раком, и нет опыта его использования для лечения аутоиммунных заболеваний в столь молодом возрасте. Вот почему такое первоначальное применение требует особенно тщательной подготовки и оценки рисков», — объясняет профессор, доктор Маркус Метцлер, глава отделения детской онкологии в Университетской клинике Эрлангена.
Кроме того, пришлось преодолеть множество организационных и юридических препятствий. Кафедра медицины 5 — гематологии и онкологии в Universitätsklinikum Erlangen имеет чистую лабораторию для производства CAR-T-клеток в рамках клинических исследований и индивидуального лечения. После подробного обсуждения случая с коллегами профессор Макензен согласился произвести и использовать CAR-T-клетки у молодого пациента.
«Вся команда по лечению организовала все это в рамках своих обычных обязанностей в больнице за очень короткий промежуток времени», — подчеркивает доктор Крикау. «Мы инициировали терапию CAR-T-клетками для Уресы в рамках расширенной программы доступа для тяжелобольных пациентов в соответствии с Законом Германии о лекарственных средствах и Постановлением о лекарственных средствах для сострадательного использования, как нечто известное как индивидуальная попытка лечения».
С 2021 года группа под руководством профессора, доктора Георга Шетта, директора отделения медицины 3 — ревматологии и иммунологии и содокладчика DZI, и профессора Макензена успешно лечит пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (включая СКВ) с использованием CAR-T-клеток.
В феврале 2024 года команда представила 15 случаев в рамках пилотного исследования в New England Journal of Medicine ; в настоящее время продолжается исследование CASTLE с 24 участниками. Все, кто получил лечение, чувствуют себя хорошо — они либо здоровы, либо у них значительно меньше симптомов. В конечном итоге это побудило команду согласиться на лечение Uresa.
«Доктор Фабиан Мюллер, старший врач медицинского отделения 5, и профессор Шетт объяснили нам, насколько эффективно это лечение для взрослых и какой потенциал, по их мнению, оно имеет для Уресы», — говорит ее мать Альбана А. «Но я боялась потерять ее. Она сама убедила меня и сказала: «Я хочу это сделать, ты должна подписать форму!» Вся команда работала очень усердно и сделала все для моей дочери», — вспоминает она.
Обзор курса лечения с помощью CAR T-клеточной терапии и активности заболевания. Кредит: The Lancet (2024). DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0
Ни одно предыдущее лечение не было столь эффективным
Уресе провели легкий курс химиотерапии для подготовки к лечению, которое освободило место для CAR-T-клеток в ее крови в отделении трансплантации костного мозга отделения педиатрии и подростковой медицины.
«Хитрость заключалась в том, чтобы найти баланс между тем, чтобы химиотерапия работала должным образом и не вымывалась немедленно диализом, с одной стороны, и тем, чтобы оставшаяся функция почек не подвергалась риску, с другой стороны», — объясняет детский онколог профессор Метцлер.
Великий день наступил 26 июня 2023 года: Уресу перевели из отделения детской онкологии в медицинское отделение № 5 и пересадили специально модифицированные для нее CAR-T-клетки.
«Ее показатели почек и волчанки улучшились с третьей недели после лечения», — говорит доктор Крикау. «Мы никогда не добивались этого ни одним лекарством ранее». Все ее симптомы постепенно исчезли.
В конце июля 2023 года Уреса наконец смогла вернуться домой и получить аттестат об окончании школы. Ее цель — закончить ученичество в автомобильной отрасли, вскоре переехать из дома и завести собаку. Она очень рада, что снова может встречаться с друзьями, выходить на улицу и вести жизнь обычного подростка.
«В ее крови все еще много клеток CAR-T. Поскольку они не только устранили повреждающие В-клетки, но и здоровые, теперь их нет, а это значит, что организм Уресы не может должным образом защищать себя от определенных инфекций», — объясняет профессор Макензен. Пока ее собственные В-клетки не восстановятся, Уреса получает жизненно важные антитела внутривенно каждые четыре недели в университетской клинике Эрлангена.
«Нам удалось предотвратить необратимое повреждение ее органов, поскольку мы решили провести терапию CAR-T-клетками на столь ранней стадии», — говорит доктор Крикау.
«Этот успех стал возможен только благодаря тесному сотрудничеству врачей разных специальностей в Немецком центре иммунотерапии», — подчеркивает профессор Шетт.
За исключением ежемесячной внутривенной инъекции иммуноглобулина, Уресе больше не нужны никакие лекарства или диализ. «Она была серьезно больна, и теперь ее почки полностью восстановились, чего никто не мог себе представить до такой степени», — говорит доктор Крикау.
Совместно с отделением детской онкологии детский ревматолог Крикау в настоящее время планирует провести исследование с участием других детей и подростков с аутоиммунными заболеваниями, в ходе которого он надеется использовать огромный потенциал CAR-T-клеток в детской ревматологии.